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2022 年度 実績報告書

オレキシン1受容体選択的作動薬の創出と薬理作用の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03361
研究機関筑波大学

研究代表者

長瀬 博  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 名誉教授 (70383651)

研究分担者 南雲 康行  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (00459661)
斉藤 毅  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80609933)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードオレキシン1受容体 / アゴニスト / 作動薬 / 創薬化学
研究実績の概要

本研究は、世界初のオレキシン1受容体作動薬の創製から薬理学研究までを一貫して実施し、オレキシン1受容体の機能解明を目指すものである。 最終年度は、初年度に見出したOX1R選択的作動薬 D の更なる誘導化展開と、R3年度に見出した水溶性作動薬 E を用いるin vivo薬理評価を実施した。
【作動薬 D の誘導化】
R3年度に作動薬 D のスルホンアミド基上の芳香環部位に注目した変換を行うことで、OX2Rには活性を示さず、OX1R特異的に作動活性を示す新たな構造の取得に成功したため、その末端に存在するアミド基上の置換基の網羅的検討を継続して行った。各種アルキル置換基を導入した場合では活性は大きく減弱した一方で、水素結合受容能を有する置換基を導入することで活性が向上することを見出した。結果として、置換4-ピリジル基を導入した際に130 nM でOX1R選択的作動活性を示す新たな誘導体 G を見出すに至った。
【作動薬 E を用いるin vivo薬理評価】
本年度は水溶性作動薬 E を用いて末梢投与による鎮痛効果ならびに条件付け場所嗜好性を調査した。マウスに作動薬 E を皮下投与し、テイルフリック試験により鎮痛効果を調べたところ、40, 60 mg/kg を投与した際に有意な鎮痛効果が確認された。また、条件付け場所嗜好性試験においては、作動薬 E は40 mg/kgで嗜好性を示すことを見出した。これらの効果がOX1Rの活性化により引き起こされているかを確認するために、OX1R欠損マウスを用いて同様の試験を行った。その結果、いずれの効果もOX1R欠損マウスでは確認されなかった。以上の結果から、作動薬 E は末梢投与で中枢のOX1Rを選択的に活性化することのできる初の作動薬であることが示された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 3件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Design and Synthesis of Orexin 1 Receptor-Selective Agonists2023

    • 著者名/発表者名
      Iio Keita、Hashimoto Kao、Nagumo Yasuyuki、Amezawa Mao、Hasegawa Taisei、Yamamoto Naoshi、Kutsumura Noriki、Takeuchi Katsuhiko、Ishikawa Yukiko、Yamamoto Hikari、Tokuda Akihisa、Sato Tetsu、Uchida Yasuo、Inoue Asuka、Tanimura Ryuji、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi、Saitoh Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 66 ページ: 5453~5464

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.2c01773

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and synthesis of novel orexin 2 receptor agonists with a 1,3,5?trioxazatriquinane skeleton2023

    • 著者名/発表者名
      Amezawa Mao、Yamamoto Naoshi、Nagumo Yasuyuki、Kutsumura Noriki、Ishikawa Yukiko、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi、Saitoh Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 82 ページ: 129151~129151

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2023.129151

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discovery of novel orexin receptor antagonists using a 1,3,5-trioxazatriquinane bearing multiple effective residues (TriMER) library2022

    • 著者名/発表者名
      Saitoh Tsuyoshi、Amezawa Mao、Horiuchi Jumpei、Nagumo Yasuyuki、Yamamoto Naoshi、Kutsumura Noriki、Ohshita Ryuichiro、Tokuda Akihisa、Irukayama-Tomobe Yoko、Ogawa Yasuhiro、Ishikawa Yukiko、Hasegawa Emi、Sakurai Takeshi、Uchida Yasuo、Sato Tetsu、Gouda Hiroaki、Tanimura Ryuji、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi
    • 雑誌名

      European Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 240 ページ: 114505~114505

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2022.114505

    • 査読あり
  • [学会発表] オレキシン1受容体を介する疼痛制御メカニズムの解析2023

    • 著者名/発表者名
      橋本佳応、南雲康行、飯尾啓太、齊藤夕貴、石川有紀子、沓村憲樹、櫻井武、柳沢正史、斉藤毅、長瀬博
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] オレキシン1受容体選択的作動薬の設計と合成2023

    • 著者名/発表者名
      長谷川大晟、飯尾啓太、石川有紀子、沓村憲樹、柳沢正史、長瀬博、斉藤毅
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] 配座制御に基づく新規テトラリン型OX2R選択的作動薬の創製2023

    • 著者名/発表者名
      栗林利明、雨澤真櫻、岡田卓大、大下隆一郎、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、入鹿山容子、石川有紀子、柳沢正史、長瀬博、斉藤毅
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
  • [学会発表] Analysis of orexinergic function in chronic pain-like states2023

    • 著者名/発表者名
      Kao Hashimoto, Yasuyuki Nagumo, Keita Iio, Yuki Saito, Yukiko Ishikawa, Noriki Kutsumura, Takeshi Sakurai, Masashi Yanagisawa, Tsuyoshi Saitoh, Hiroshi Nagase
    • 学会等名
      The 11th Annual WPI-IIIS Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] 三次元配向制御に立脚したオレキシン受容体作動薬の創製2023

    • 著者名/発表者名
      斉藤毅
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Discovery of orexin receptor agonists2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Saitoh
    • 学会等名
      The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 選択的オレキシン1受容体作動薬の設計と合成2022

    • 著者名/発表者名
      飯尾啓太、斉藤毅、橋本佳応、南雲康行、雨澤真櫻、長谷川大晟、石川有紀子、山本直司、沓村憲樹、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] 1,3,5-Trioxazatriquinane骨格を用いたオレキシン受容体作動薬の創製2022

    • 著者名/発表者名
      雨澤真櫻、斉藤毅、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、石川有紀子、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] TriMER骨格を用いたGPCRリガンド探索ツールの開発2022

    • 著者名/発表者名
      雨澤真櫻、斉藤毅、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、石川有紀子、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第17回GPCR研究会
  • [学会発表] 2-メチルテトラリン誘導体を用いたオレキシン受容体作動薬の開発2022

    • 著者名/発表者名
      雨澤真櫻、斉藤毅、岡田卓大、大下隆一郎、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、入鹿山容子、石川有紀子、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第66回日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] Discovery of novel orexin receptor agonists carrying naphthalene skeleton2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Saitoh
    • 学会等名
      The 15th International Symposium on Organic Reactions (ISOR-15)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 意識をハックする分子の創製2022

    • 著者名/発表者名
      斉藤毅
    • 学会等名
      第9回慶應有機化学若手シンポジウム
    • 招待講演

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公開日: 2024-12-25  

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