アレルギー反応を制御するエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生機構・作用標的の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03380
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 河野 望 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (50451852)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: エポキシ化オメガ3脂肪 / PAF-AH2 / マスト細胞 / シトクロムP450

研究実績の概要

エポキシ化オメガ3脂肪酸の産生酵素の候補である、Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損マウス（DKOマウス）の表現型を詳細に解析した。DKOマウスは細胞表面上のFceRIやc-Kitの発現やプロテアーゼなどのマスト細胞マーカーのmRNA発現は野生型と変わらなかったが、IgE/抗原刺激による活性化は野生型に比べて顕著に減弱した。マスト細胞のIgE/抗原刺激による活性化にはSrc family kinaseであるLynやFynの活性化が必須であるが、PAF-AH2欠損マスト細胞では、Srcin1（Src kinasesignaling inhibitor 1）が発現上昇しており、LynやFynの活性化が抑制されていることを明らかにしている。Srcin1の発現はDKOマウスで顕著に発現上昇しており、エポキシ化オメガ3脂肪酸の添加によりその発現上昇は抑制された。さらに、Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損により即時型アレルギー反応が減弱するか、DKOマウスに受動皮膚アナフィラキシー（PCA）反応を起こしたところ、DKOマウスではPCA反応が顕著に減弱しており、その減弱はエポキシ化オメガ3脂肪酸の投与により回復した。これらの結果から、Cyp4a12a, Cyp4a12bはマスト細胞において、エポキシ化オメガ３脂肪酸の産生をすることによりマスト細胞の活性化に重要な働きをしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損マウスでマスト細胞のIgE/抗原刺激依存的な活性化が減弱すること、それがエポキシ化オメガ3脂肪酸の添加によりレスキューすることが明らかとなり、Cyp4a12a, Cyp4a12bのマスト細胞機能に対する重要性を示すことができた。このことから、研究計画に従っておおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

Cyp4a12a,Cyp4a12bによるエポキシ化リン脂質の産生過程を検討するとともに、エポキシ化オメガ3脂肪酸の作用標的の同定をおこなう。

研究成果

• [雑誌論文] LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Shimanaka Y, Caddeo A, Kubo T, Mao Y, Kubota T, Kubota N, Yamauchi T, Mancina RM, Baselli G, Luukkonen P, Pihlajam_ki J, Yki-J_rvinen H, Valenti L, Arai H, Romeo S, Kono N.
  • 雑誌名: Gut 巻: 70 ページ: 180-193
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Phosphatidylethanolamine Biosynthesis in Herpes Simplex Virus 1-Infected Cells in Progeny Virus Morphogenesis in the Cytoplasm and in Viral Pathogenicity In Vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Arii J, Fukui A, Shimanaka Y, Kono N, Arai H, Maruzuru Y, Koyanagi N, Kato A, Mori Y, Kawaguchi Y
  • 雑誌名: J Virol 巻: 94 ページ: e01572-20
  • DOI: 10.1128/JVI.01572-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Palmitate induces cardiomyocyte death via inositol requiring enzyme-1 (IRE1)-mediated signaling independent of X-box binding protein 1 (XBP1). (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Endo J, Kataoka M, Matsuhashi T, Katsumata Y, Shirakawa K, Isobe S, Moriyama H, Goto S, Shimanaka Y, Kono N, Arai H, Shinmura K, Fukuda K, Sano M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 526 ページ: 122-127
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著