血管透過性を抑制する新機序で作用する炎症疾患治療薬の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03382
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 欣晃 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (50444500)
• 研究分担者: 青枝 大貴 大阪大学, 微生物病研究所, 特任准教授 (10324344) ; 櫻井 文教 大阪大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (70370939)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 血管透過性 / 炎症性疾患 / 血管内皮細胞 / 敗血症 / 重症感染症

研究実績の概要

炎症疾患の病態は、①病原体への暴露、②血管・免疫系の活性化、③炎症性サイトカイン産生、④血管透過性亢進、のプロセスが順に起こり誘導される。これまでプロセス①-③を抑制する治療薬として、抗生物質、ステロイド、抗サイトカイン(受容体)抗体が開発されてきたが、これらを組合わせてなお治療できない炎症疾患は多く、新しい抗炎症薬の開発が急務となっている。そこで本研究では、これまで治療薬の存在しなかったプロセス④「血管透過性亢進」を抑制する、新機序で作用する炎症疾患治療薬を開発する。具体的には、まず、「血管透過性の抑制を介し、炎症病態を抑制するタンパク質Robo4」を血管内皮細胞に高発現させる戦略で、炎症病態を治療できるかを検証する。さらに、Robo4発現促進分子を創製し、これらが血管透過性抑制効果を有する、新しい炎症治療薬となりうるかを検証する。本研究は、これまで治療薬の存在しなかった「血管透過性亢進」のプロセスを抑制する治療薬を提唱し、難治性の炎症疾患治療への道を開く学術的、社会的意義を有する。
本年度は、まずRobo4の制御メカニズムを解析し、Robo4発現がALK-SMAD経路により正と負に調節されることを見出した。この知見に基づき同定したALK1阻害剤は、血管内皮細胞とマウス肺のRobo4発現を促進し、血管透過性を抑制することを明らかにした。さらに、ALK1阻害剤をマウスの炎症性疾患モデル（敗血症、COVID-19）に投与すると、死亡率が低下した。これらの結果から、Robo4発現促進薬で炎症疾患が治療できることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

Robo4発現促進薬としてALK1阻害剤を発見し、血管透過性の抑制を介して炎症性疾患・感染症病態を治療できることの実証に成功し、論文報告に至った。

今後の研究の推進方策

Robo4発現促進活性を持つ分子のさらなる探索と、Robo4の血管透過性抑制メカニズムの詳細な解明を行う。また、Robo4により抑制可能な炎症性疾患の同定を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulation of Robo4 expression by SMAD signaling suppresses vascular permeability and mortality in endotoxemia and COVID-19 models (2023)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Yoneda A, Tokunoh N, Masaki T, Shirakura K, Kinoshita M, Hashimoto R, Shigesada N, Takahashi J,…, Takakura N, Kubota Y, Doi T, Takayama K, Yoshioka Y, Fujio Y, Okada Y.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 ページ: e2213317120
  • DOI: 10.1073/pnas.2213317120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 disrupts respiratory vascular barriers by suppressing Claudin-5 expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Takahashi J, Shirakura K, Funatsu R, Kosugi K, Deguchi S, Yamamoto M, Tsunoda Y,...., Torisawa YS, Date H, Fujio Y, Nagao M, Takayama K, Okada Y.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 ページ: eabo6783
  • DOI: 10.1126/sciadv.abo6783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid cell-specific ablation of Runx2 gene exacerbates post-infarct cardiac remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu M, Matsumoto K, Ashizuka M, Kumagai S, Tanaka S, Nakae T, Yokota K, Kominami S, Kajiura R, Okuzaki D, Motooka D, Shiraishi A, Abe T, Matsuda H, Okada Y, Maeda M, Seno S, Obana M, Fujio Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 16656
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21202-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of OASIS/CREB3L1 in podocytes contributes to the disturbance of kidney homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Obana M, Yamamoto A, Noda S, Tanaka K, Sakai H, Tatsumoto N, Makino C, Kanemoto S, Shioi G, Tanaka S, Maeda M, Okada Y, Imaizumi K, Asanuma K, Fujio Y.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 ページ: 734
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03709-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCL10 is a novel anti‐angiogenic factor downstream of p53 in cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Wahyuni T, Tanaka S, Igarashi R, Miyake Y, Yamamoto A, Mori S, Kametani Y, Tomimatsu M, Suzuki S, Yokota K, Okada Y, Maeda M, Obana M, Fujio Y.
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 10 ページ: e15304
  • DOI: 10.14814/phy2.15304
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Yes‐associated protein activation potentiates glycogen synthase kinase‐3 inhibitor‐induced proliferation of neonatal cardiomyocytes and iPS cell‐derived cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kametani Y, Tanaka S, Wada Y, Suzuki S, Umeda A, Nishinaka K, Okada Y, Maeda M, Miyagawa S, Sawa Y, Obana M, Fujio Y.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 237 ページ: 2539～2549
  • DOI: 10.1002/jcp.30724
  • 査読あり
• [学会発表] 血管透過性を標的とする重症感染症治療薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田 欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管安定化分子Robo4が炎症性疾患を緩和するメカニズムの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 雅人、白倉 圭佑、松井 美紀、渡邉 幸夫、髙山 結衣、土井 健史、高山 和雄、藤尾 慈、岡田 欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 血液脳関門を制御して脳内薬物送達を促進するClaudin-5結合分子の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 采人、村岡 康介、田口 純平、冨田 里美、竹田 浩之、池田 幸樹、 土井 健史、橘 敬佑、近藤 昌夫、細谷 孝充、藤尾 慈、岡田 欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] SARS-CoV-2による血管内皮バリア破綻機構の解明と抑制薬の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 潤也、橋本 里菜、高山 和雄、橘 敬祐、近藤 昌夫、藤尾 慈、岡田 欣晃
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] SARS-CoV-2が肺血管の内皮細胞バリアに与える影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 潤也、橋本 里菜、高山 和雄、藤尾 慈、岡田 欣晃
  • 学会等名: 第22回 Pharmaco-Hematology シンポジウム
• [学会発表] SARS-CoV-2による肺血管バリア機能の制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡田 欣晃、高橋 潤也、橋本 里菜、藤尾 慈、高山 和雄
  • 学会等名: CVMW2022 心血管代謝週間
• [備考] 大阪大学薬学研究科HP
  • URL: https://www.phs.osaka-u.ac.jp/research/researcherDetail.php?id=34
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科 臨床薬効解析学分野
  • URL: https://okadabos.wixsite.com/website
• [産業財産権] 血管内皮バリア破綻の阻害剤及びその使用 (2023)
  • 発明者名: 高山和雄、岡田欣晃、他
  • 権利者名: 国立大学法人 大阪大学、京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2023/014182
  • 外国