筋線維芽細胞に特異的に発現する線維化促進分子の機能解析とその創薬応用への基盤構築

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03383
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80464387)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 線維化

研究実績の概要

線維化とは、コラーゲン等の細胞外マトリックスが過剰に産生された状態である。この線維化は、炎症を契機にして、常在性の線維芽細胞等が分化した、筋線維芽細胞という細胞群によって実行される。線維化は様々な臓器の病態を悪化させるが、これまで線維化の治療薬はほとんどなく、革新的な線維化治療法、治療薬の開発が望まれている。
我々は、着目する分子が、正常時の心臓、肝臓などの組織には発現せず、線維化を呈する組織の筋線維芽細胞に特異的に発現することを世界に先駆けて見出した。さらに興味深い事に、この分子をノックダウンすると、心臓、肝臓の筋線維芽細胞においてコラーゲンなどの線維化関連因子の発現が顕著に減少した。そこで、この分子のノックアウトマウスを作成し、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）（超高脂肪コリン欠乏メチオニン減量飼料の給餌による）時の肝臓の線維化を誘導した。その結果、このノックアウトマウスではNASH時の肝臓の線維化が有意に軽減していた。この結果に対応し、このノックアウトマウスではNASH時のALT, AST値の上昇も有意に軽減していた。すなわち、着目する分子が、筋線維芽細胞の線維化能を促進する役割を持つ分子であることをin vitro, in vivoの両面から明らかにすることができた。従って、この分子は革新的な線維化治療法、治療薬の開発のための格好の標的分子になると考えられた。今後はこの分子の阻害剤などを探索したい。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] VGLL3 is a mechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis through liquid-liquid phase separation. (2023)
  • 著者名/発表者名: 1. Yuma Horii, Shoichi Matsuda, Chikashi Toyota, Takumi Morinaga, Takeo Nakaya, Soken Tsuchiya, Masaki Ohmuraya, Takanori Hironaka, Ryo Yoshiki, Kotaro Kasai, Yuto Yamauchi, Noburo Takizawa, Akiomi Nagasaka, Akira Tanaka, Hidetaka Kosako, and Michio Nakaya
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 14(1) ページ: 550
  • DOI: 10.1038/s41467-023-36189-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The well-developed actin cytoskeleton and Cthrc1 expression by actin-binding protein drebrin in myofibroblasts promote cardiac and hepatic fibrosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takanori Hironaka, Noburo Takizawa, Yuto Yamauchi, Yuma Horii, and Michio Nakaya
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 299(3) ページ: 102934
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.102934.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GRK5-mediated inflammation and fibrosis exert cardioprotective effects during the acute phase of myocardial infarction. (2023)
  • 著者名/発表者名: Akiomi Nagasaka, Tsuyoshi Terawaki, Makoto Noda, Miyuki Takashima, Mika Fujino, Yuto Yamauchi, Shigeki Arawaka, Takeo Kato, and Michio Nakaya
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 13(2) ページ: 380-391
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13551.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of a mechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya
  • 学会等名: International symposium on mechanobiology for Human Health
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 機械的刺激を感知する新規線維化促進分子の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 2022年度徳島大学先端酵素学研究所共同利用・共同研究拠点成果報告会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規線維化促進因子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 機械的刺激による組織の線維化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 日本機械学会第34回バイオエンジニアリング講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規線維化促進因子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第54回日本結合組織学会学術大会
  • 招待講演
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 Vol.77(2) (2022)
  • 著者名/発表者名: 山内佑斗,堀井雄真，仲矢道雄
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 九州大学大学院薬学研究院 疾患制御学分野
  • URL: https://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp
• [産業財産権] 線維化疾患の治療又は予防のための医薬組成物 (2023)
  • 発明者名: 仲矢道雄
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2023/008195
  • 外国