| 研究課題/領域番号 |
20H03385
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
今井 浩孝 北里大学, 薬学部, 教授 (50255361)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 腸内細菌 / 心不全 / 脂質酸化 / フェロトーシス / GPx4 / ビタミンE |
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまでにビタミンE添加食で誕生し、正常に生育した３週齢の 心臓特異的GPx4欠損マウスを通常食にかえると約２０日で心筋細胞に脂質酸化が生じて心筋細胞死が誘発され、不整脈性の心不全をおこすことを見出している。またこのモデルに対して、抗生物質Aを飲水投与すると腸内細菌叢が変化し、ほぼ腸内細菌Aに変化すること、この腸内細菌Aにより心臓の脂質酸化を抑制して心不全を抑制できることを明らかにしている。本研究ではどのようにして腸内にいる腸内細菌が心臓の脂質酸化を抑制できるのかそのメカニズムを明らかにする目的で研究を進めている。その過程で腸内細菌AはビタミンEを完全に欠損した餌では、心不全を抑制できないこと、ビタミンE欠損食に微量のビタミンEを濃度依存的に増やしていくと、ビタミンEの濃度依存的に心不全の抑制効果が延長することを見出した。この腸内細菌AのビタミンE要求性について、腸内細菌の定着率あるいは増殖にビタミンEが関与するのかを検討したが、ビタミンE欠損食でも抗生剤A投与により腸内細菌Aは腸に定着できることがわかった。また重水度標識したビタミンEを合成し、ビタミンEの体内への取り込みを腸内細菌Aがあげるのかについて検討したが、とりこみに大きな違いはみられなかった。このことから、腸内細菌AはビタミンE依存的になんらかの心臓に作用する何らかの代謝物を合成している可能性が考えられた。また様々な抗生剤を用いて、腸内細菌Aの定着の有無とビタミンEの依存性、心不全の抑制効果について検討したところ、腸内細菌A以外に心不全を抑制できる腸内細菌が存在すること、少なくともビタミンE依存性の腸内細菌BとビタミンE依存性が弱い腸内細菌Cの２種類が存在することを新たに見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度は腸内細菌AのビタミンE依存性の意義について新たな知見をえたこと、腸内細菌A以外にも心不全を抑制できる可能性のある少なくとも２種類の腸内細菌がいることを明らかにできた。
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| 今後の研究の推進方策 |
腸内細菌Aがどのようにして心臓の脂質酸化を抑制できるのかについて、ビタミンEの要求性の意義についてさらに研究をすすめる。まず、ビタミンEの抗酸化能が必要であるのかについて、抗酸化能をマスクしたビタミンEではどうか、また、別の抗酸化物質たとえばプロブコールなどではどうか、またビタミンEの同族体ではどうかについて餌に加える濃度依存性と構造特異性について検討する。またビタミンEの取り込みに関与するトランスポーターのエゼチミブの投与によって、ビタミンEのとりこみに変化を与えた場合の心不全の抑制効果の変化についても明らかにする。またビタミンE依存的に腸内細菌が産生するような代謝物があるのかについて、その物質が心不全の抑制に寄与するのかについて今後MS等をもちいて解析する予定である。
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