硫酸化糖鎖の合成異常に起因する疾患糖鎖生物学

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03386
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 北川 裕之 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (40221915)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 硫酸化硫酸 / グリコサミノグリカン / プロテオグリカン / 炎症 / ガン抑制遺伝子

研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患は脂肪肝から脂肪性肝炎・肝硬変を経て肝癌へと病態が多段階に進行する病気である。病態の悪性化には、脂肪肝から脂肪性肝炎への移行の段階であると考えられているが、この移行を引き起こし、炎症の慢性化とこれに引き続く肝細胞がんの発生を誘導する責任分子については解明されていない。
硫酸化糖鎖の代表例であるグリコサミノグリカンは、サイトカインや受容体との相互作用を介して免疫反応を調節し生体の恒常性維持に関わることが知られている。グリコミノグリカンの生合成を調節する酵素の一つとして Exostosin-like 2 (EXTL2) が存在する。これまでに、EXTL2 を欠損させたマウスで起こるグリコサミノグリカンの合成異常が、四塩化炭素による急性肝炎やリン負荷における血管の石灰化に密接に関連することを報告してきた。今回、野生型マウス及びEXTL2ノックアウト（EXTL2-KO）マウスを用いて非アルコール性肝炎モデルを作り、各病態ステージを比較した結果、EXTL2-KO マウスでは野生型マウスよりも早い段階で肝細胞癌のステージへ移行することがわかった。脂肪性肝炎のステージにおいて炎症性サイトカイン (TNF-α や IL-1β)の発現がEXTL2-KO マウスで有意に上昇していた。炎症性サイトカイン産生細胞であるマクロファージについて調べたところ、予想通り、炎症性サイトカインの産生が亢進していた。さらに、炎症性サイトカインの産生に関わるToll-like 4-NFκB 経路について調べた結果、EXTL2 欠損下で合成されるグリコサミノグリカン鎖がDAMPsとしてはたらき、この経路を直接活性化することがわかった。以上の結果から、合成異常を起こしたグリコサミノグリカンは、脂肪性肝炎から肝細胞がんへの進行を促進する危険因子の一つであることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

炎症に関わるグリコサミノグリカン鎖の構造と作用機序を明らかにし、その結果を論文として公表できたため

今後の研究の推進方策

今後は、以前から作成していた硫酸化グリコサミノグリカン鎖の合成に関わる様々な酵素遺伝子の欠損マウスを用いて、特に本年度は骨疾患に関わる硫酸化グリコサミノグリカン鎖の構造変化と機能の解析を行う。また、高転移性乳がん細胞の新たな転移機構に硫酸化グリコサミノグリカン鎖の構造異常がどのように関わるのかを解析し、本年もこれらに関連する“疾患糖鎖”を糖鎖構造・生合成の面から明らかにしていく。

研究成果

• [国際共同研究] カルガリー大学(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: カルガリー大学
• [雑誌論文] Hyaluronan degradation and release of a hyaluronan-aggrecan complex from perineuronal nets in the aged mouse brain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugitani, K., Egorova, D., Mizumoto, S., Nishio, S., Yamada, S., Kitagawa, H., Oshima, K., Nadani, S., Matsuda, T., and Miyata, S.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1865 (2) ページ: 129804
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129.679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vulnerability to shear stress caused by altered peri-endothelial matrix is a key feature of Moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, M., Nadanaka,, S., Soga M., Sugiyama, T., Serigaya S., Shimano, K., Ichinose, F., Nakamura, T., Maeda, T., Houkin, K., Era, T., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 11 ページ: 1552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81282-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin 6-sulfate represses keratinocyte proliferation in mouse skin, which is associated with psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa, K., Nadanaka, S., Kadomatsu, K., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 ページ: 114
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01618-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate N-acetylgalactosaminyltransferase-2 Impacts Foam Cell Formation and Atherosclerosis by Altering Macrophage Glycosaminoglycan Chain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Adhikara, I. M., Yagi, K., Mayasari, D. S., Suzuki, Y., Ikeda, K., Ryanto, G. R. T., Sasaki, N., Rikitake, Y., Nadanaka, S., Kitagawa, H., Miyata, O., Igarashi, M., Hirata, K., and Emoto, N.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 41 ページ: 1076-1091
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct effects of chondroitin sulfate on hematopoietic cells and the stromal microenvironment in bone marrow hematopoiesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, T., Uemura, S., Ushiki, T., Nakajima-Takagi, Y., Oshima, M., Mikami, T., Kawasaki, A., Ishiguro, H., Tanaka, T., Sone, H., Kitagawa, H., Igarashi, M., Iwama, A., and Masuko, M.
  • 雑誌名: Exp. Hematology 巻: 96 ページ: 52-62
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2021.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate Glycosaminoglycans Regulate Distinct Cell Surface Receptor-Mediated Neuronal Functions. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami, T., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Trends Glycosci. Glycotechnol. 巻: 33 (191) ページ: E1-E16
  • DOI: 10.4052/tigg.2004.1E
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased ADAM17 expression in the lungs of a-Klotho reduced mouse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akasaka-Manya, K., Manya, H., Nadanaka, S., Kitagawa, H.,Kondo, Y., Ishigami, A., and Endo, T.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 167 (5) ページ: 483-493
  • DOI: 10.1093/jb/mvz113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant glycosaminoglycan biosynthesis by tumor suppressor EXTL2 deficiency promotes liver inflammation and tumorigenesis through Toll-like 4 receptor signaling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., Hashiguchi, T., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34 (6) ページ: 8385-8401
  • DOI: 10.1096/fj.201902076R
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pericellular hyaluronan matrix is required for the morphological maturation of cortical neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takechi, M., Oshima, K., Nadano, D., Kitagawa, H., Mastuda, T., Miyata, S.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1864 (10) ページ: 129679
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129679
  • 査読あり
• [雑誌論文] The glycosyltransferase EXTL2 promotes proteoglycan deposition and injurious neuroinflammation following demyelination. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pu, A., Mishra, M. K., Dong, Y., Ghorbanigazar, S., Stephenson, E. L. Rawji, K. S., Silva, C., Kitagawa, H., Sawcer, S., and Yong, V. W.
  • 雑誌名: J. Neuroinflammation 巻: 17 ページ: 220
  • DOI: 10.1186/s12974-020-01895-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reconsideration of the Semaphorin-3A Binding Motif Found in Chondroitin Sulfate Using Galnac4s-6st-Knockout Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., Miyata, S., Yaqiang, B., Tamura, J., Habuchi, O., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 ページ: 1499
  • DOI: 10.3390/biom10111499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] コンドロイチン硫酸-DによるインテグリンαVβ3の活性化は神経突起伸長や神経分化を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 森下 雅子，森本 卓也，志田 美春，三上 雅久，北川 裕之
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 腫瘍免疫制御因子Neudesinの阻害ペプチドの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大平 早紀，中山 喜明，野中 元裕，宗兼 将之，佐野 紘平，向 高弘，三上 雅久，北川 裕之，増田 友紀，伊藤 信行，小西 守周
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [学会発表] 骨格筋内コンドロイチン硫酸鎖の加齢性構造変化とサルコペニア発症との関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井村 朱里，藤本 麻里，香川 倫乃，伊藤 宜広，三上 雅久，北川 裕之
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [学会発表] コンドロイチン硫酸の骨格筋可塑性における役割と加齢性変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三上 雅久，北川 裕之
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] グリコサミノグリカンの合成異常に着目したAAアミロイドーシス発症制御因子の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美，田中 将史，中山 尋量，北川 裕之
  • 学会等名: 第39回日本糖質学会年会
• [学会発表] グリコサミノグリカンの合成異常による肝細胞がん発生メカニズムの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: Bai Yaqiang, 灘中 里美, 橋口 太志, 北川 裕之
  • 学会等名: 第39回日本糖質学会年会
• [学会発表] ムコ多糖症１型ニホンザル由来細胞への糖鎖改変型イズロニダーゼのリソソーム輸送 (2020)
  • 著者名/発表者名: 篠田 知果，西岡 宗一郎，小林 巧，炭谷-笠嶋 めぐみ，灘中 里美，木下 崇司，三谷 藍，松崎 祐二，飯野 健太，瀬筒 秀樹，今村 公紀，大石 高生，北川 裕之，伊藤 孝司
  • 学会等名: 第39回日本糖質学会年会
• [備考] 神戸薬科大学 生化学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~biochem/