がん細胞で頑強に維持される超アセチル化エピゲノムを操作する

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03388
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 梅原 崇史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (20415095)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / ヒストン / クロマチン / 遺伝子発現 / がん / 阻害剤

研究実績の概要

本研究では、ヒストンH4テイルのリジン残基が複数アセチル化された特徴を持つスーパーエンハンサーのクロマチン解析と試験管内再構成、および薬剤とゲノム編集による機能解析を通して、がん細胞株における幹細胞性の制御分子機構とその操作可能性を検討することを目的としている。本年度は、ヒストンH4の複数アセチル化または従来のスーパーエンハンサーの判定基準の一種であるヒストンH3のK27アセチル化 (H3K27ac)、のいずれかを指標として昨年度までに比較したヒト膠芽腫細胞群におけるスーパーエンハンサーについて、H4K5acK8acと比べてH3K27acが優先的に濃縮しているスーパーエンハンサーのクロマチン領域をCRISPR/Cas9システムで選択的に除去し、この領域の欠損がヒト膠芽腫細胞株の幹細胞制御遺伝子の発現と幹細胞性に与える影響を調べた。その結果、H4K5acK8acが優先的に濃縮しているスーパーエンハンサーのクロマチン領域の欠損と比較すると、H3K27acが優先的に濃縮しているスーパーエンハンサーのクロマチン領域の欠損は膠芽腫の幹細胞制御遺伝子の発現および幹細胞性に影響しないことを複数のクロマチン領域において定量的に見出した。この解析の結果、H4K5acK8acのクロマチンマークの利用が従来のH3K27acの利用によって得られるスーパーエンハンサー群以外の機能的なスーパーエンハンサーを同定できることを示した。さらに、ヒストンH4テイルのリジン残基を複数アセチル化したヌクレオソームに対して、ヒストンアセチル化 酵素p300/CBPの触媒活性マルチドメインがヌクレオソーム内でアセチル化を読み書きしてリシンアセチル化の情報を伝播する分子機構を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Polycomb-mediated histone modifications and gene regulation (2024)
  • 著者名/発表者名: Ito Shinsuke、Umehara Takashi、Koseki Haruhiko
  • 雑誌名: Biochemical Society Transactions 巻: 52 ページ: 151～161
  • DOI: 10.1042/BST20230336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H3 lysine 27 crotonylation mediates gene transcriptional repression in chromatin (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu, N., Konuma, T., Sharma, R., Wang, D., Zhao, N., Cao, L., Ju, Y., Liu, D., Wang, S., Bosch, A. et al.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 ページ: 2206～2221.e11
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic mechanisms to propagate histone acetylation by p300/CBP (2023)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Masaki、Morita Satoshi、Wakamori Masatoshi、Sato Shin、Uchikubo-Kamo Tomomi、Suzuki Takehiro、Dohmae Naoshi、Shirouzu Mikako、Umehara Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 4103
  • DOI: 10.1038/s41467-023-39735-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Defining super-enhancers by highly ranked histone H4 multi-acetylation levels identifies transcription factors associated with glioblastoma stem-like properties (2023)
  • 著者名/発表者名: Das Nando D.、Chang Jen-Chien、Hon Chung-Chau、Kelly S. Thomas、Ito Shinsuke、Lizio Marina、Kaczkowski Bogumil、Watanabe Hisami、Katsushima Keisuke、Natsume Atsushi、Koseki Haruhiko、Kondo Yutaka、Minoda Aki、Umehara Takashi
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 24 ページ: 574
  • DOI: 10.1186/s12864-023-09659-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GAS41 promotes H2A.Z deposition through recognition of the N terminus of histone H3 by the YEATS domain (2023)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Masaki、Takase Shohei、Konuma Tsuyoshi、Noritsugu Kota、Sekine Saaya、Ikegami Takahisa、Ito Akihiro、Umehara Takashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 巻: 120 ページ: e2304103120
  • DOI: 10.1073/pnas.2304103120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] p300がヒストンのアセチル化を伝播する仕組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史, 菊地正樹, 森田 鋭, 若森昌聡, 佐藤 心, 内窪-加茂友美, 鈴木健裕, 堂前 直, 白水美香子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第17回年会
• [学会発表] ヒストンのアセチル化はどのように伝播するのか？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史, 菊地正樹, 森田 鋭, 若森昌聡, 佐藤 心, 内窪-加茂友美, 白水美香子
  • 学会等名: 第16回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] タンパク質への残基特異的な翻訳後修飾の導入技術とその応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 学会等名: 第23回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] How is histone acetylation propagated in metazoans? (2023)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Kikuchi, M., Morita, S., Wakamori, M., Sato, S., Uchikubo-Kamo, T., Suzuki, T., Dohmae, N., Shirouzu, M.
  • 学会等名: 第46回 日本分子生物学会年会
• [備考]
  • URL: https://researchmap.jp/ume
• [備考]
  • URL: https://www.bdr.riken.jp/ja/research/labs/umehara-t/index.html