難治性統合失調症の克服を目指した統合的創薬・薬物治療戦略の基盤構築

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03392
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
• 研究分担者: 中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335) ; 鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784) ; 近藤 昌夫 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (50309697)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 統合失調症 / コピー数変異 / 遺伝子改変マウス / iPS細胞 / ドラッグデリバリーシステム

研究実績の概要

本研究は、VPAC2受容体遺伝子の重複を有する統合失調症患者由来iPS細胞の活用と、VPAC2受容体の過剰活性化を病態基盤とするオリジナルなモデルマウス（個体・細胞）とを用いる双方向性トランスレーショナルリサーチの展開から、病態理解と創薬のための確度の高いモデルの確立を目指し、さらに、安全で有効な脳への新規ドラッグデリバリーシステムの基盤構築を通じて、臨床応用に資する薬物治療技術を開発することを目的としている。本年度では、マウス胎仔大脳皮質から調製した神経細胞において、VPAC2受容体の活性化が神経細胞の成熟を遅延させることを見いだし、またその細胞内シグナルとしてPKA経路を同定した。さらに患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞において、VPAC2受容体発現の増加とVPAC2受容体活性化時の細胞内cAMP量の増加を明らかにし、患者由来試料においてコピー数増加を反映するVPAC2受容体の機能亢進を確認した。薬物治療技術に関しては、VPAC2受容体に選択的に結合する新規のペプチド性化合物を見いだし、新生仔マウスを用いて個体レベルでの薬理学的特性を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度では、マウス神経細胞において、VPAC2受容体の活性化が神経細胞の成熟を遅延させることを見いだし、またその細胞内シグナルとしてPKA経路を同定した。これらの成果をまとめて、国際学術誌に公表した（Takeuchi et al., Frontiers in Neuroscience 14:521, 2020）。さらに、研究分担者との共同のもと、統合失調症患者由来iPS細胞から神経幹細胞の誘導に成功し、患者サンプルにおいてコピー数増加を反映するVPAC2受容体の機能亢進を確認した。薬物治療技術に関して、in vitro、in vivoレベルでの検討から、血中安定性の高い新規のVPAC2受容体選択的ペプチド化合物を見いだした。本年度は、精神疾患におけるVPAC2受容体の病態分子基盤の一端を明らかにし、また新規のリガンドの創製に成功した点において、おおむね順調に進展していると評価する。

今後の研究の推進方策

まず早期に、新規に見いだしたVPAC2受容体選択的ペプチド化合物の薬物動態学的評価、ならびに薬効薬理評価を実施する。研究代表者ならびに研究分担者が構築した統合失調症のモデルマウスおよび患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞や神経細胞を用いて、新規化合物の特性評価を行うとともに、ペプチド化合物の脳移行性について解析する。

研究成果

• [国際共同研究] University of California Los Angeles(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California Los Angeles
• [雑誌論文] Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuto Takeuchi, Takuya Kawanai, Ryosuke Yamauchi, Lu Chen, Tatsunori Miyaoka, Mei Yamada, Satoshi Asano, Atsuko Hayata-Takano, Takanobu Nakazawa, Koji Yano, Naotaka Horiguchi, Shinsaku Nakagawa, Kazuhiro Takuma, James A. Waschek, Hitoshi Hashimoto, Yukio Ago
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 14 ページ: 521
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 精神神経機能障害における遺伝／環境因子の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫
  • 雑誌名: 広島大学歯学雑誌 巻: 52 ページ: 55-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] PACAPシグナル系を介したストレスが誘発する精神疾患の発症機序の解明と治療薬の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子, 吾郷由希夫, 橋本 均
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 46 ページ: 54-57
• [学会発表] オキシトシンの鼻腔内投与はPOGZ-Q1038R点変異マウスの社会性行動異常を改善する (2021)
  • 著者名/発表者名: 北川航平, 松村憲佑, 馬場優志, 近藤百香, 竹本智哉, 永安一樹, 吾郷由希夫, 笠井淳司, 田熊一敞, 橋本 均, 中澤敬信
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] 脳神経細胞でのVPAC2受容体の過剰発現は認知機能障害を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 古庵大地, 今戸瑛二, 浅野智志, Chen Lu, 宮岡辰典, 山田めゐ, 石本憲司, 中川晋作, 早田敦子, 中澤敬信, 原田彰宏, 橋本 均, Waschek James, 吾郷由希夫
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Behavioral and morphological abnormalities in a mouse model with copy number variation of the vasoactive intestinal peptide receptor VIPR2 gene (2020)
  • 著者名/発表者名: 陳 露, 竹内修斗, 山田めゐ, 宮岡辰典, 山口拓海, 中澤敬信, 中川晋作, 橋本 均, 吾郷由希夫
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] ヒト染色体3q29欠失モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬場優志, 勢力 薫, 近藤百香, 北川航平, 竹本智哉, 笠井淳司, 吾郷由希夫, 永安一樹, 森 大輔, 尾崎紀夫, 山本 雅, 田熊一敞, 橋本亮太, 橋本 均, 中澤敬信
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 妊娠期の薬物服用に起因する自閉スペクトラム症の病態解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田熊一敞, 原 雄大, 吾郷由希夫, 橋本 均, 中澤敬信, 松田敏夫
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会, 第42回日本生物学的精神医学会年会, 第4回日本精神薬学会総会・学術集会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] レアバリアントから迫る統合失調症の病態分子基盤と創薬戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 広島大学歯学部細胞分子薬理学
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/dent/research/lab/dentistry/Cellular_and_Molecular_Pharmacology
• [備考] 広島大学研究者総覧
  • URL: https://seeds.office.hiroshima-u.ac.jp/profile/ja.a6cd938e58eb0f72520e17560c007669.html