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2023 年度 実績報告書

難治性統合失調症の克服を目指した統合的創薬・薬物治療戦略の基盤構築

研究課題

研究課題/領域番号 20H03392
研究機関広島大学

研究代表者

吾郷 由希夫  広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)

研究分担者 中澤 敬信  東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
近藤 昌夫  大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (50309697)
鈴木 亮  帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワード統合失調症 / コピー数変異 / 遺伝子改変マウス / iPS細胞 / ドラッグデリバリーシステム
研究実績の概要

本研究は、神経ペプチド受容体であるVPAC2の遺伝子重複を有する統合失調症患者由来iPS細胞の活用と、VPAC2受容体の過剰活性化を病態基盤とするオリジナルなモデルマウス(個体・細胞)とを用いる双方向性トランスレーショナルリサーチの展開から、病態理解と創薬のための確度の高いモデルの確立を目指し、さらに、安全で有効な脳への新規ドラッグデリバリーシステムの基盤構築を通じて、臨床応用に資する薬物治療技術を開発することを目的としている。これまでに、患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞において、内因性リガンドであるVIPによる細胞増殖能が低下していることを見いだしたことから、脳発達期におけるVPAC2受容体増加の影響を明らかにするため、神経幹細胞特異的にヒトVPAC2受容体を過剰発現するマウスを作製し、小動物用MRIを用いた脳の解剖学的構造と行動学的変化について検討を行った。その結果、胎生期中枢神経系におけるVPAC2受容体の過剰発現は、全脳体積の減少や海馬の萎縮、感覚情報処理機能の障害を引き起こすことが明らかとなった。また、代表者らが新規に創製したVPAC2受容体アンタゴニストペプチドKS-133 (分子量:約1559 g/mol)が、経鼻投与によって脳へ移行し、統合失調症モデルマウスの認知機能障害を改善させることを見いだした。KS-133はペプチドであることから、末梢からの投与では血液脳関門の通過は困難であった。そこで、KS-133を効率的・効果的に脳へデリバリーするため、脳移行性ペプチドを付与しKS-133を内包するミセル化合物について検討し、皮下投与によって血液脳関門を通過できる方法(処方)を開発し特許出願を行った。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 4件、 招待講演 4件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] University of California Los Angeles(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of California Los Angeles
  • [雑誌論文] Long-lasting anti-despair and anti-anhedonia effects of (S)-norketamine in social isolation-reared mice2024

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama R, Higuchi M, Tanabe W, Tsukada S, Igarashi H, Seiriki K, Nakazawa T, Kasai A, Ago Y, Hashimoto H
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci

      巻: 154 ページ: 72-76

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.12.005

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Blockade of vasoactive intestinal peptide receptor 2 (VIPR2) signaling suppresses cyclin D1-dependent cell-cycle progression in MCF-7 cells2024

    • 著者名/発表者名
      Asano S, Ono A, Baba K, Uehara T, Sakamoto K, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Yanamoto S, Tanimoto K, Hashimoto H, Ago Y
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci

      巻: 154 ページ: 139-147

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.01.002

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] (R)-ketamine restores anterior insular cortex activity and cognitive deficits in social isolation-reared mice2024

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama R, Ago Y, Igarashi H, Higuchi M, Tanuma M, Shimazaki Y, Kawai T, Seiriki K, Hayashida M, Yamaguchi S, Tanaka H, Nakazawa T, Okamura Y, Hashimoto K, Kasai A, Hashimoto H
    • 雑誌名

      Mol Psychiatry

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41380-024-02419-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Suppressive effect of black tea polyphenol theaflavins in a mouse model of ovalbumin-induced food allergy2023

    • 著者名/発表者名
      Ishimoto K, Konishi Y, Otani S, Maeda S, Ago Y, Hino N, Suzuki M, Nakagawa S
    • 雑誌名

      J Nat Med

      巻: 77 ページ: 604-609

    • DOI

      10.1007/s11418-023-01686-x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The VIPR2-selective antagonist KS-133 changes macrophage polarization and exerts potent anti-tumor effects as a single agent and in combination with an anti-PD-1 antibody2023

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto K, Kittikulsuth W, Miyako E, Steeve A, Ishimura R, Nakagawa S, Ago Y, Nishiyama A
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 18 ページ: e0286651

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0286651

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 統合失調症治療を目指した血管作動性腸管ペプチド受容体2(VIPR2)アンタゴニストペプチドの開発2023

    • 著者名/発表者名
      吾郷由希夫,浅野智志,坂元孝太郎
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 158 ページ: 242-245

    • DOI

      10.1254/fpj.22146

    • 査読あり
  • [学会発表] VIPR2特異的アンタゴニストとしての二環式中分子ペプチドKS-133の創製とマクロファージの極性変化による抗腫瘍効果2024

    • 著者名/発表者名
      坂元孝太郎, 都 英次郎, 中川晋作, 吾郷由希夫, 西山 成
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
  • [学会発表] Role of the VPAC2 receptor overactivation implicated in schizophrenia susceptibility2023

    • 著者名/発表者名
      Ami Ono, Daichi Koan, Tatsunori Miyaoka, Satoshi Asano, Shinsaku Nakagawa, James A. Waschek, Kotaro Tanimoto, Yukio Ago
    • 学会等名
      第56回広島大学歯学会総会
  • [学会発表] 胎生期中枢神経系におけるVPAC2受容体の過剰発現は脳の萎縮と白質の増加、感覚情報処理機能の障害を引き起こす2023

    • 著者名/発表者名
      吾郷由希夫, Allan J. MacKenzie-Graham, 橋本 均, James A. Waschek
    • 学会等名
      第143回日本薬理学会近畿部会
  • [学会発表] 血管作動性腸管ペプチド受容体2シグナルはERK経路を介した乳癌細胞増殖に関与している2023

    • 著者名/発表者名
      浅野智志, 小野亜美, 坂元孝太郎, 早田敦子, 中澤敬信, 谷本幸太郎, 橋本 均, 吾郷由希夫
    • 学会等名
      第143回日本薬理学会近畿部会
  • [学会発表] VPAC2受容体を標的とした新規の中分子による統合失調症治療薬の創出2023

    • 著者名/発表者名
      吾郷由希夫, 坂元孝太郎, 浅野智志
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
  • [学会発表] 神経ペプチド受容体VIPR2の二量体化の機能的意義2023

    • 著者名/発表者名
      浅野智志, 小野亜美, 吾郷由希夫
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
  • [学会発表] 統合失調症の発症脆弱性の解明を目指した神経細胞特異的VIPR2過剰発現マウスモデルの開発2023

    • 著者名/発表者名
      小野亜美, 浅野智志, 吾郷由希夫
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
  • [学会発表] 統合失調症の新たな創薬標的分子:VPAC2受容体アンタゴニストペプチドの創製2023

    • 著者名/発表者名
      吾郷由希夫
    • 学会等名
      第53回日本神経精神薬理学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Modeling VIPR2 linkage to schizophrenia and developing antipsychotic medication2023

    • 著者名/発表者名
      Yukio Ago
    • 学会等名
      Taiwanase Society of Biological Psychiatry and Neuropsychopharmacology (TSBPN) 2023 Annual Meeting
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Overexpression of VPAC2 receptors in the embryonic mouse central nervous system causes brain atrophy, increased white matter, and impaired sensorimotor gating2023

    • 著者名/発表者名
      Yukio Ago, Allan J. MacKenzie-Graham, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek
    • 学会等名
      The 8th Congress of the Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
    • 国際学会
  • [学会発表] 統合失調症の発症脆弱性因子としてのVPAC2受容体過活性化の役割―神経細胞特異的ヒトVPAC2受容体過剰発現マウスを用いた検討-2023

    • 著者名/発表者名
      小野亜美, 今戸瑛二, 吾郷由希夫
    • 学会等名
      第40回日本障害者歯科学会
  • [学会発表] Oxytocin restores abnormal social behavior in a mouse model of 3q29 microdeletion2023

    • 著者名/発表者名
      Tomoya Takemoto, Kohei Kitagawa, Kazuki Nagayasu, Kaoru Seiriki, Atsuko Hayata-Takano, Atsushi Kasai, Yukio Ago, Kazuhiro Takuma, Daisuke Mori, Norio Ozaki, Ryota Hashimoto, Hitoshi Hashimoto, Takanobu Nakazawa
    • 学会等名
      The 53rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2023)
    • 国際学会
  • [学会発表] (R)-ketamine enhances anterior insular cortex activity associated with social cognition2023

    • 著者名/発表者名
      Rei Yokoyama, Yukio Ago, Masato Tanuma, Yuto Shimazaki, Kaoru Seiriki, Takanobu Nakazawa, Kenji Hashimoto, Atsushi Kasai, Hitoshi Hashimoto
    • 学会等名
      The 53rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2023)
    • 国際学会
  • [学会発表] 二環式ペプチドKS-133とクラスB GPCR:VIPR2の結合メカニズム解明と機能的S-S結合の発見2023

    • 著者名/発表者名
      坂元孝太郎, 浅野智志, 吾郷由希夫, 広川貴次
    • 学会等名
      第51回構造活性相関シンポジウム
  • [学会発表] 乳癌の増殖・転移における神経ペプチド受容体VIPR2 二量体化の機能的意義2023

    • 著者名/発表者名
      浅野智志, 小野亜美, 上原 輝, 谷本幸太郎, 柳本惣市, 吾郷由希夫
    • 学会等名
      第40回創薬・薬理フォーラム岡山
  • [学会発表] 神経ペプチド受容体VIPR2による乳癌細胞遊走・増殖の新たな制御機構2023

    • 著者名/発表者名
      浅野智志, 坂元孝太郎, 吾郷由希夫
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 治療抵抗性統合失調症の克服に向けた結合組織成長因子CTGFの役割と脳内デリバリー2023

    • 著者名/発表者名
      吾郷由希夫
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] 非定型抗精神病薬クロザピンの認知機能障害改善作用における結合組織成長因子の関与2023

    • 著者名/発表者名
      金 子皓, 宮岡辰典, 山内良介, 竹内修斗, 河内琢也, 陳 露, 片平海雅, 石本憲司, 樋野展正, 早田敦子, 中澤敬信, 田熊一敞, 中川晋作, 橋本 均, 吾郷由希夫
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 神経ペプチド受容体VIPR2遺伝子のコピー数変異モデルマウスは超音波発声の変化と社会性行動の低下を示す2023

    • 著者名/発表者名
      片平海雅, 陳 露, 宮岡 辰典, 北川 航平, 竹内 修斗, 山田 めゐ, 金 子皓, 石本憲司, 塚本智仁, 樋野展正, 中澤敬信, 橋本 均, 中川晋作, 吾郷由希夫
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [備考] 広島大学歯学部細胞分子薬理学

    • URL

      https://www.hiroshima-u.ac.jp/dent/research/lab/dentistry/Cellular_and_Molecular_Pharmacology

  • [備考] 広島大学研究者総覧

    • URL

      https://seeds.office.hiroshima-u.ac.jp/profile/ja.a6cd938e58eb0f72520e17560c007669.html

  • [産業財産権] 組成物2023

    • 発明者名
      坂元孝太郎, 都英次郎, 吾郷由希夫, 中川晋作
    • 権利者名
      坂元孝太郎, 都英次郎, 吾郷由希夫, 中川晋作
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2023-223187

URL: 

公開日: 2024-12-25  

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