| 研究課題/領域番号 |
20H03394
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
石橋 正己 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (90212927)
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| 研究分担者 |
高屋 明子 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (80334217)
原 康雅 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (10824625)
荒井 緑 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (40373261)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 生理活性 / シグナル伝達 / 生体分子 / 有機化学 / 薬学 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では，がん幹細胞の生存と分裂を支えるがん微小環境で亢進するシグナル分子に作用する天然物から探索することを目的とする．今回，がん選択的にアポトーシスを誘導するトレイル（TRAIL）やエピジェネティック遺伝子転写を制御するポリコーム構成分子の一つであるBMI1のプロモーター阻害作用等に関するスクリーニングを植物成分や真菌等の微生物由来成分を対象として行った．
１）TRAIL耐性胃がん細胞を用いたスクリーニングにより，バングラデシュ産シンクシ科植物Terminalia belliricaから2種の新規化合物を含む4種のリグナンおよびガロイル化配糖体を単離した．このうちトリガロイル化グルコピラノースの1種は顕著なTRAIL耐性克服作用を示した．また，タイ産のミカン科植物Murraya exoticaから，TRAIL耐性克服作用をもつ一連のセスキテルペン類を単離した．そのうちdihydorxanthininはカスパーゼ3及び8の活性化，ならびにデスレセプターDR5等のタンパク質の発現増強，抗アポトーシス分子Bcl2の発現抑制等の作用を示した．
２）千葉市産土壌から分離した真菌Clonostachys rogersoniana IFM66735の玄米培地培養エキスから，ジまたはトリスルフィド結合を含むインドール二量体型アルカロイド化合物を7種単離した．その中の1種のジスルフィド型二量体化合物sch52901は顕著なTRAIL耐性克服作用を示し，さらに低濃度（0.05-0.5μM）においてWntシグナル活性化作用を示すことが明らかとなった．
３）BMI1に関するスクリーニングにより，タイ産マメ科植物Mammea siamensisより，新規化合物1種を含むクマリン型天然物11種およびフラボン型誘導体3種を単離した．このうちクマリン類8種は顕著なBMI1プロモーター阻害活性を示した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
TRAIL，BMI1，およびWntシグナル等に対するスクリーニングを継続して行い，植物および真菌成分から数種の活性化合物を単離した．これらのスクリーニングを継続して行った結果，さらに複数のヒットサンプル（植物エキスおよび放線菌ならびに真菌培養エキス）が見出された．これらからさらに未知の活性天然物が単離されることが期待される．一方，これまでに得られた活性成分に対して，主にTRAIL耐性克服作用を示す天然物に対して，ウェスタンブロット法を用いた作用機構の解析を行い，シグナル経路を構成するタンパク質の増減等に関する知見が得られた．
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| 今後の研究の推進方策 |
TRAILおよびBMI1シグナル等に対するスクリーニングを植物エキスや放線菌等のエキスを対象にさらに継続して行っていく．また，最近では，NO産生抑制活性に関するスクリーニングも実施しており，これまでに，興味深い活性を示すヒットサンプルがすでに複数種見つかっているので，活性成分の探索をさらに詳細にすすめていく．また，これまでに単離した天然物の中で，BMI1プロモーター阻害作用等の興味深い作用を示した活性成分を数種選別し，それらについての作用メカニズムを分子レベルで解析する実験をさらに進展させ，作用メカニズムの解析に関する実験を検討し実施する．
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