| 研究課題/領域番号 |
20H03397
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
松本 崇宏 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (30780431)
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| 研究分担者 |
太田 智絵 長崎国際大学, 薬学部, 助教 (10804221)
中村 誠宏 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (20411035)
渡部 匡史 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60634326)
渡辺 徹志 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (90182930)
齊藤 洋平 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (90411032)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 熱ショックタンパク質 / がん幹細胞 / Wnt シグナル / Lindera umbellata / Petasites japonicus / Hibiscus tiliaceus / Murraya oenigii |
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| 研究実績の概要 |
がん細胞が薬剤抵抗性を示す原因の一つである熱ショックタンパク質 (Hsp) および薬剤抵抗性・多分化能を有するがん幹細胞 (CSC) を標的とする化合物の探索を目的とし，研究代表者および分担者が保有している化合物ライブラリーについて，アドリアマイシン (ADR) 併用下における細胞増殖抑制活性の評価および CSC 増殖抑制活性の評価を進めた．その結果，オオバゲッキツ (Murraya oenigii) 含有カルバゾール型アルカロイドが，がん幹細胞選択的増殖抑制活性を有することを見出した．
また，新たなシード探索を目的とした新規天然有機化合物探索研究の結果，クロモジ（Lindera umbellata），フキ (Petasites japonicus) ，ユズ (Citrus junos), キンカン(Fortunella crassifolia), および ユウナ (Hibiscus tiliaceus) より，新たに 14 種の新規化合物を見出し，その化学構造を明らかとした．さらに，linderapyrone と命名したクロモジ含有テルペノイド誘導体およびフキ含有セスキテルペンは U251-MG CSC 増殖抑制活性を示した．中でもlinderapyrone は Wnt シグナルの異常亢進が知られる大腸がん細胞 HT-29 増殖抑制活性を示すとともに，レポーターアッセイおよび DNA マイクロアレイ解析の結果，Wnt シグナル阻害作用を有する可能性が強く示唆された．キンカン含有リモノイドおよびユウナ含有セスキテルペンが単独では細胞増殖に影響せず，ADR 併用下で有意な細胞死誘発作用を有することを明らかとした．これらの化合物は，HSP 発現・局在化阻害作用および P-糖タンパク質阻害作用等を有する可能性が考えられる．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
保有している化合物ライブラリーについて，アドリアマイシン (ADR) 併用下における細胞増殖抑制活性の評価および CSC 増殖抑制活性の評価を順調に進めることができている．その結果としてがん幹細胞選択的増殖抑制活性を有する化合物を見出す事にも成功している．また，新たに 14 種の新規化合物を見出すとともに，その活性についても併せて報告した．特に，新規化合物 linderapyrone は細胞増殖抑制活性試験，レポーターアッセイ，および DNA マイクロアレイ解析により Wnt シグナル阻害作用を有する可能性が強く示唆されたため，期待通りの成果が得られているといえる．次年度以降，上記化合物のメカニズム解明を進めることで，新規医薬品リード化合物の発見につながる成果が得られていると考え，順調に進展していると判断した．
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| 今後の研究の推進方策 |
クロモジ含有テルペノイド誘導体，フキ含有セスキテルペン，およびオオバゲッキツ含有カルバゾール型アルカロイド類の合成，構造活性相関研究，およびメカニズムの解明に取り組む．また，ユウナ含有セスキテルペンについては，細胞死誘発作用を示したメカニズムとして考えられる，熱ショックタンパク質発現・局在化阻害作用および P-糖タンパク質阻害作用について検討を行うことで，その作用機序を明らかとする．
昨年度に引き続き，抗がん剤抵抗性改善機能が期待される新規シーズの探索および既に構築できている化合物ライブラリーの活性評価も継続して実施する予定である．
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