| 研究課題/領域番号 |
20H03398
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
阿部 太紀 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594)
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| 研究分担者 |
新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
吉成 浩一 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | がん遺伝子 / RAS / MAPK / ヌーナン症候群 / ユビキチン修飾 / プロテアソーム / BTB-Kelchファミリー / CUL3 |
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| 研究成果の概要 |
LZTR1は、CUL3型ユビキチンE3リガーゼの基質アダプターでありがん原遺伝子産物RASのポリユビキチン修飾とプロテアソームの分解に関与する。
本研究では、LZTR1のRAS以外の相互作用分子としてKLHL12を同定した。KLHL12はSEC31Aのユビキチン修飾反応を介してコラーゲンの細胞外分泌に関与する。がん細胞を用いた実験において、LZTR1機能障害時はRAS発現量を増加させることで上皮間葉転換EMTが促進され、KLHL12の機能促進によりコラーゲン分泌が亢進した。これらの生理学的な変化はがんの肺転移を著しく促進しており、LZTR1遺伝子変異はがんの悪性度を高める可能性が示された。
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| 自由記述の分野 |
分子生物学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究で着目したLZTR1は、希少遺伝難病であるNoonan症候群の原因遺伝子である。希少疾患であるため罹患者が少なく、LZTR1変異に特異的な臨床情報の蓄積はまだあまりない。一方でLZTR1はグリオブラストーマのような腫瘍でも遺伝子変異が多数同定されており、がんとの関係性を知ることは将来的な発がんリスクを考える上で有益な情報となる。また、LZTR1はがんの30%程度で変異が同定されるRASの分解制御を担っており、今回の研究成果はLZTR1の機能活性化によりRAS依存的な腫瘍に対する新たな治療法開発に役立つ可能性が考えられる。
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