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前年度までに、高血糖状態がmiRNAの発現変動を介して薬物トランスポーターに及ぼす影響の評価を行い、肝細胞においてmiRNAの発現量が減少し、当該miRNAにより制御される薬物トランスポーター発現量が上昇することを明らかとした。本年度は、生活習慣病の一つである高尿酸に着目し、これまでに明らかにしてきた生活習慣病による薬物動態関連遺伝子の発現変動が高血糖以外の病態においても認められるのかについて、解析を行った。その結果、高尿酸の影響による腎におけるカチオン系薬物トランスポーターの発現変動が明らかとなった。当該発現変動のメカニズムの解析を進めたところ、尿酸曝露により腎細胞内のmiRNA発現量が低下することが明らかとなった。興味深いことに、当該miRNAはこれまでに、RNAメチル化を制御する重要な機構であるmethyltransferase like 3 (METTL3)発現に関与していることが知られていた。mRNAへのメチル基の付加は可逆的な修飾であり、ライターの機能を果たすメチル化酵素によりメチル化され、イレイサーの機能を果たす脱メチル化酵素によって脱メチル化される。METTL3はライターとして広く知られており、これまでに特定の転写因子のRNAメチル化修飾に寄与することが報告されている。本研究により得られた結果より、高尿酸によるmiRNA発現量低下がMETTL3発現量の亢進を誘導し、METTL3介在性の転写因子の発現増加により、薬物トランスポーターの遺伝子発現上昇が引き起こされることが示唆された。以上の結果から、生活習慣病によるmiRNA発現変動を介した薬物動態関連遺伝子の機能変化が予測された。
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