網羅的アルブミン翻訳後修飾解析に基づくCKD病態生理解明と診断・治療戦略への展開

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03406
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70398220)
• 研究分担者: 丸山 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (90423657)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 酸化アルブミン / 糖尿病性腎臓病 / バイオマーカー

研究実績の概要

透析導入原因の原疾患第一位である糖尿病性腎臓病(DKD)の早期診断法開発を目的として、無作為に抽出した外来糖尿病患者(n=257)を対象として、アルブミン翻訳後修飾体の網羅的解析（アルブミノミクス）を行い、その早期診断マーカーとしての有用性に加え、腎予後に及ぼす影響を統計学的に評価した。腎症ステージをGFR区分に従い、G1～G4までの5段階に分類したところ、ステージ進行に伴う未修飾アルブミン(Reduced Albumin)の減少とCys付加アルブミン(Oxidized Albumin)の上昇が観察された。ROC解析の結果、翻訳後修飾体の中でもOxidized Albuminが最も腎症進行の診断能が高いマーカーとなることを見出した。加えて、Oxidized AlbuminはG2期～G3b期の早期腎症おいて、現在の標準的診断基準である尿中アルブミン/クレアチニン比の診断能を上回ることが明らかとなった。腎機能(eGFR)に対する重回帰分析の結果より、Oxidized Albuminは年齢、収縮期血圧及びBMIなどの多因子とは独立して腎機能低下に関与することが明らかになり、最も強い影響力があることが示された。さらに、ロジスティック回帰分析及びKaplan-Meier法から、Oxidized Albuminと腎予後の関係性を評価した結果、ROC解析より算出した各腎症ステージ進行におけるOxidized Albuminのカットオフ値を上回ることは腎予後を悪化させることが明らかになった。Oxidized Albuminは糖尿病性神経障害及び網膜症の早期診断にも有用である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床試験解析が予定通り進み、3月には論文採択された（Diabetes Care: インパクトファクター16）。概ね、当初の研究計画通りに進行している。

今後の研究の推進方策

現時点では当初の計画通りに進んでいるので、今後も予定通りに進める予定である。研究遂行に必要な機器（プレートリーダー）の故障があり一時的に遅れもあったが、機器を新規購入することが出来きて現在は問題なく進めることが可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] Cysteinylated albumin as a potential biomarker for the progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Imafuku T*, Watanabe H*#, Oniki K, Yoshida A, Kato H, Nakano T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Sakamoto Y, Kondo N, Morita A, Saruwatari J, Tanaka T, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Otagiri M, Fitzgerald L. Michael, Jinnouchi H, Maruyama T# *equal contribution and #equal corresponding author
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: in press ページ: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate contributes to adipose tissue inflammation through the activation of NADPH oxidase (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S*, Watanabe H*#, Nakano T*, Imafuku T*, Kato H, Tokumaru K, Arimura N, Enoki Y, Maeda H, Tanaka T, Matsushita M, Fukagawa F, Maruyama T*# *equal contribution and #equal corresponding author
  • 雑誌名: Toxins (Basel) 巻: 12 ページ: 502
  • DOI: 10.3390/toxins12080502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of cinacalcet on the redox status of albumin in secondary hyperparathyroidism patients receiving hemodialysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafukua T, Tanaka M, Tokunaga K, Miyamura S, Kato H, Tanaka S, Nakano T, Hirata K, Kadowaki D, Maeda H, Matsushita K, Otagiri M, Komaba H, Fukagawa M, Watanabe H*, Maruyama T* *equal corresponding author
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 43 ページ: 1583-1590
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00472
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced oxidation protein products contribute to renal tubulopathy via perturbation of renal fatty acids (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafuku T*, Watanabe H*#, Satoh T, Matsuzaka T, Inazumi T, Kato H, Tanaka S, Nakamura Y, Nakano T, Tokumaru K, Maeda H, Tanaka M, Matsushita K, Tsuchiya S, Sugimoto Y, Shimano H, Fukagawa M, Maruyama T# *equal contribution and #equal corresponding author
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 1 ページ: 781-796
  • DOI: 10.34067/KID.0000772019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CKD誘発サルコペニアにおける蛋白質過酸化物AOPPsの関与とその分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 大雅、今福 匡司、渡邊 博志、田中 元子、松下 和孝、前田 仁志、三和 高市、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] 急性相反応物質であるalpha-1 酸性糖タンパク質によるアルブミン尿抑制作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤村 留衣、渡邊 博志、宮原 麻衣、前田 仁志、深川 雅史、丸山 徹
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会総会
• [学会発表] インドキシル硫酸が誘発する脂肪組織炎症とその分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野 武大、渡邊 博志、田中 翔馬、今福 匡司、深川 雅史、丸山 徹
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会総会
• [学会発表] ω3系脂肪酸によるAKI to CKD transition抑制効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳丸 碧海,今福 匡司,渡邊 博志,佐藤 崇雄,前田 仁志,杉本 幸彦,丸山 徹
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会総会
• [学会発表] インドキシル硫酸はmTORC1シグナルを介して腎線維化に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野 武大、渡邊 博志、今福 匡司、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、前田 仁志、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] タンパク質過酸化物による腎組織中脂肪酸変動と尿細管障害の分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳丸 碧海、今福 匡司、渡邊 博志、佐藤 崇雄、松坂 賢、稲住 知明、田中 元子、松下 和孝、杉本 幸彦、前田 仁志、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [図書] アンメットな腎疾患の病態制御を指向した診断・治療戦略への挑戦 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志、丸山徹
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: ファルマシア12月号 日本薬学会
• [図書] Uremic solutes and sarcopenia. Uremic toxins and organ failure, edited by Saito H and Abe T (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Kato H, Enoki Y, Maeda H, Maruyama T
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Springer
• [図書] Molecular mechanism of muscle wasting in CKD. Recent advances of sarcopenia and frailty in CKD, edited by Kato A (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Enoki Y, Maruyama T
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部・薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [産業財産権] 効率的な抗原の細胞内送達とアジュバント活性を有する化合物を有効成分とする薬剤 (2020)
  • 発明者名: 丸山徹、渡邊博志、前田仁志、一水翔太
  • 権利者名: 丸山徹、渡邊博志、前田仁志、一水翔太
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-20192