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2021 年度 実績報告書

発達期からの慢性ニコチン曝露がもたらす神経回路変容の統合的理解

研究課題

研究課題/領域番号 20H03410
研究機関北海道大学

研究代表者

山崎 美和子  北海道大学, 医学研究院, 准教授 (10431305)

研究分担者 宮崎 太輔  北海道大学, 保健科学研究院, 准教授 (90374230)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワードアセチルコリン / ニコチン / 神経伝達
研究実績の概要

ニコチン性アセチルコリン受容体は、タバコの主成分であるニコチンと結合することによりニコチン性アセチルコリン受容体は、タバコの主成分であるニコチンと結合することにより様々な神経伝達修飾作用を及ぼす。よく知られたニコチン依存に加え、近年では発達期からのニコチン曝露がオピオイド系を始めとする薬物依存への道筋をつけるという新たな可能性が示唆されているが、その生物学的なメカニズムや脳内での局在やその分子機構にも未だ不明な点が多い。本研究ではニコチン性アセチルコリン受容体を介した神経伝達修飾の解剖学的な基盤を示し、発達期からのニコチン曝露が神経回路にどのような構造的・機能的な変容をもたらすかを明らかにする。今年度は、ニコチン摂取量の上限を規定すると考えられているa3b4受容体に対するプローブ開発と、その発現解析において以下の進捗があった。1) a3サブニットに対する抗体の開発:ウサギとモルモット抗体の開発に成功し、組織学的解析に使用できることが確認できた。2)a3サブユニットの脳内局在:5量体チャネルを一緒に形成するb4サブユニットと同様、内側手綱核-脚間核投射系に選択的に局在しており、b4サブユニット欠損マウスでその反応が激減していることが確認できた。3) TMEM35欠損マウスにおけるa3b4サブユニットの発現:多くのニコチン性アセチルコリン受容体のアセンブリに必要な分子シャペロンTMEM35の欠損マウスの内側手綱核や脚間核でa3, b4の発現レベルは殆ど変化していなかった。このことはa3b4からなるチャネルのアセンブリや細胞表面発現はTMEM35を必要としないことを示しており、未知の分子による制御機構が存在する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

いくつかの主要なツールの開発が進んでおり、組織学解析も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

開発した特異的抗体は組織染色に有用というだけでなく、生化学解析での感度・特異度ともに高く非常に有用なツールとして期待できる。今後は未解明の細胞内局在について免疫電顕法を、また、受容体のアセンブリを制御する未知の分子機構については生化学的手法による検討を進める。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [国際共同研究] アルベルト・アインシュタイン医学校/イェール大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      アルベルト・アインシュタイン医学校/イェール大学
  • [雑誌論文] L-DOPA-Induced Neurogenesis in the Hippocampus Is Mediated Through GPR143, a Distinct Mechanism of Dopamine.2022

    • 著者名/発表者名
      Kasahara Y, Masukawa D, Kobayashi K, Yamasaki M, Watanabe M, Goshima Y.
    • 雑誌名

      Stem Cells.

      巻: 40 ページ: 215-226

    • DOI

      10.1093/stmcls/sxab013.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activation of Extrasynaptic Kainate Receptors Drives Hilar Mossy Cell Activity.2022

    • 著者名/発表者名
      Ramos C, Lutzu S, Yamasaki M, Yanagawa Y, Sakimura K, Tomita S, Watanabe M, Castillo PE.
    • 雑誌名

      J Neurosci.

      巻: 42 ページ: 2872-2884

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.0922-21.2022.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SIPA1L1/SPAR1 Interacts with the Neurabin Family of Proteins and is Involved in GPCR Signaling.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsuura K, Kobayashi S, Konno K, Yamasaki M, Horiuchi T, Senda T, Hayashi T, Satoh K, Arima-Yoshida F, Iwasaki K, Negishi L, Yasui-Shimizu N, Kohu K, Kawahara S, Kirino Y, Nakamura T, Watanabe M, Yamamoto T, Manabe T, Akiyama T.
    • 雑誌名

      J Neurosci.

      巻: 42 ページ: 2448-2473

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.0569-21.2022.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Spike firing attenuation of serotonin neurons in learned helplessness rats is reversed by ketamine.2021

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto K, Yamawaki Y, Yamaoka K, Yoshida T, Okada K, Tan W, Yamasaki M, Matsumoto-Makidono Y, Kubo R, Nakayama H, Kataoka T, Kanematsu T, Watanabe M, Okamoto Y, Morinobu S, Aizawa H, Yamawaki S.
    • 雑誌名

      Brain Commun.

      巻: 3 ページ: fcab285

    • DOI

      10.1093/braincomms/fcab285.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] mGluR1 signaling in cerebellar Purkinje cells: Subcellular organization and involvement in cerebellar function and disease.2021

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki M, Aiba A, Kano M, Watanabe M.
    • 雑誌名

      Neuropharmacology.

      巻: 194 ページ: 108629

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2021.108629.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] マウス小脳におけるグルタミン酸受容体GluN3Aの選択的集積にはGluN1サブユニットが必須である2022

    • 著者名/発表者名
      山崎美和子、宋暁紅、深谷昌弘、今野幸太郎、宮崎太輔、渡辺雅彦
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [学会発表] mGluR1 is required for strengthening of “winner” and elimination of “loser” climbing fiber synapses in the cerebellum2021

    • 著者名/発表者名
      Miwako Yamasaki
    • 学会等名
      10th International Meeting on Metabotropic Glutamate Receptors
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 背側線条体の興奮性シナプスの強度設定は種を超えて保存される2021

    • 著者名/発表者名
      山崎美和子、宋暁紅、今野幸太郎、渡辺雅彦
    • 学会等名
      第67回 東北・北海道連合支部学術集会
  • [学会発表] ニコチン性アセチルコリン受容体の分子シャペロンTMEM35Aは 成体マウス脳内において細胞選択的に発現している2021

    • 著者名/発表者名
      山崎美和子、大坪琴美、今野幸太郎、渡辺雅彦
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会

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公開日: 2024-12-25  

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