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2020 年度 実績報告書

異所性灰白質病態と脳進化に関わる脳室下帯の形成メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03413
研究機関名古屋大学

研究代表者

川口 綾乃  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (90360528)

研究分担者 岡本 麻友美  名古屋大学, 医学系研究科, 学振特別研究員(RPD) (30551965)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワード脳室下帯 / 神経幹細胞 / outer radial glia / 神経発生 / ニューロン移動
研究実績の概要

中枢神経系が正常な生理的機能を果たすためには正しく形成された脳組織構造が必要である。本研究は大脳発生における脳室下帯(SVZ)の形成に注目し、幼若ニューロンがSVZ内で自身よりも早生まれのニューロン集団内を移動しつつ、適切なタイミングで皮質板へ侵入開始する機構と、ヒトやフェレットなど脳回を有する生物種の厚いSVZ形成をもたらす機構の解明を目指している。
本年度はマウスをモデル動物としてSVZの形成過程に注目した研究を行った。脳の発生過程で大脳皮質の興奮性ニューロンは、VZ(脳室帯)あるいはSVZで誕生する。生じた幼若ニューロンはSVZ・IZ(中間帯)では多極性の形態を示し、多方向へ、しかし全体としては脳膜側へ向けて移動する。SVZ移動中の幼若ニューロン内で成熟に応じて発現レベルが変化する分子のうち、細胞形態および移動に関わる細胞骨格系分子のいくつかの発現レベルを変化させる実験を行った。具体的には、主に生体内エレクトロポレーション法による遺伝子発現操作により脳原基内での過剰発現・ノックダウン操作を行い、組織学的な解析とともに、スライス培養によるイメージングを行った。得られた結果は、対象分子が適切なレベルで発現していることがSVZ内での幼若ニューロン移動に必要であることを示していた。また、ヘテロトピアは個々の分子単独の発現操作実験では観察されず、両者を操作した場合にのみ観察されたことから、脳発生におけるニューロン移動メカニズムにも頑強性があることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

COVID-19の予想外の感染拡大により当初予定していた実験補助員の募集ができずに繰越を行ったが、その後、新たに雇用した実験補助員の協力を得て、SVZの形成に関わる分子の発現操作実験の定量的な結果を得ることができた。また、SVZ形成に関わる前駆細胞集団の誕生については関連候補分子のノックアウトマウスの樹立を行うことができた。これらを総合して「おおむね順調に進展している」と判断した。

今後の研究の推進方策

今後は、得られた表現型をレスキュー実験を行うなどして検証し、局所的かつ一時的なSVZ組織内の異常が、後続する遺伝的には正常なニューロンの移動障害を引き起こし結節状の異所性灰白質(ヘテロトピア)が形成されるという新規病態モデルの提案を目指す。また新たに樹立した変異マウスの表現型解析等と、より複雑な脳を持つフェレットをモデル動物とした実験を行うことで、進化に伴うSVZの肥厚と複雑脳形成を説明する新規概念の提案を目指す。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Neuronal Delamination and Outer Radial Glia Generation in Neocortical Development2021

    • 著者名/発表者名
      Ayano Kawaguchi
    • 雑誌名

      Front. Cell Dev. Biol.

      巻: 8 ページ: 623573

    • DOI

      10.3389/fcell.2020.623573

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 細胞離脱の実行役分子Lzts1による大脳形成制御2020

    • 著者名/発表者名
      川口綾乃
    • 雑誌名

      Journal of Japanese Biochemical Society

      巻: 92 ページ: 817-821

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2020.920817

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation.2020

    • 著者名/発表者名
      Yuki Hattori, Yu Naito, Yoji Tsugawa, Shigenori Nonaka, Hiroaki Wake, Takashi Nagasawa, Ayano Kawaguchi, Takaki Miyata
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 ページ: 1631

    • DOI

      10.1038/s41467-020-15409-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 発生時刻進行に伴い神経前駆細胞内で発現上昇する遺伝子のin vivo 機能解析2020

    • 著者名/発表者名
      川口綾乃
    • 学会等名
      新学術領域「脳構築における発生時計と場の連携」領域班会議
  • [学会発表] 脳発生におけるニューロン移動開始の鍵分子 Lzts1の機能からみる大脳組織形成の仕組み2020

    • 著者名/発表者名
      川口綾乃
    • 学会等名
      第63回神経化学会大会シンポジウム
    • 招待講演

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公開日: 2022-12-28  

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