|
本研究では、ヒトの血管内皮細胞をモデルとして利用し、高等真核生物の遺伝子転写メカニズムを解析し、将来の抗血管新生阻止薬および抗がん薬の開発につなげることを目指している。過去の研究において、ヒトの血管内皮細胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells; HUVECs）に増殖因子（Vascular Endothelial Cell Growth Factor; VEGF）を加えると、血管新生において重要な役割を果たす即時誘導型転写因子の遺伝子座に特別なエピゲノム修飾が存在することを報告している（Kanki Y et al 2022 Cell rep)。今年度は、ヒストン脱メチル化酵素2B（KDM2B）に焦点を当て研究を行った。KDM2BはヒストンH3K4me3およびH3K36me2/3を脱メチル化し、ヒストンH2AK119のモノユビキチン化を媒介することが知られている。我々は、KDM2Bをノックダウンすると、培養されたヒト血管内皮細胞におけるVEGF誘導血管新生が増強される一方で、KDM2Bの過剰発現すると、血管新生が抑制されることを新たに見出した。更に、次世代シークエンサーを用いたヒストン修飾のChIP-seqにより、KDM2BがH3K4me3/H3K36me3の増加とH2AK119ubの減少に関連するVEGF誘導血管新生転写因子を選択的に制御していることが明らかになった。これらの発見は、血管内皮細胞におけるVEGFシグナリングでのKDM2Bの重要な役割を示唆する結果となった。VEGFシグナリングの調節異常が癌を含む様々な疾患に関与しているため、KDM2Bは血管新生を調節する新たな創薬の標的分子候補になり得ると期待される。
|
