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2021 年度 実績報告書

プロスタグランジン受容体を標的とした構造に基づく創薬

研究課題

研究課題/領域番号 20H03434
研究機関九州大学

研究代表者

森本 和志  九州大学, 薬学研究院, 助教 (10826548)

研究分担者 広川 貴次  筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867)
細谷 孝充  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワードプロスタグランジン / GPCR / 立体構造解析
研究実績の概要

8種類存在するPG受容体のうち、現在もまだその半数が立体構造未決定である。特に、PGD2受容体DP1、PGF2α受容体FP、PGI2受容体IPの構造が未決定であり、これらの受容体がPGE2やトロンボキサンA2とのリガンド構造の微細な違いをどのようにして識別しているのかは未だ明らかではない。加えて、FP受容体アゴニストは緑内障の治療薬として、IP受容体アゴニストは閉塞性動脈硬化症の治療薬として治験が実施されており、また過去には、DP1受容体アンタゴニストがナルコレプシーの治療薬として、EP1受容体アンタゴニストが過活動膀胱や逆流性食道炎を対象として治験が行われた経緯があり、これらの受容体の正確な立体構造情報を得ることは、創薬を上も重要な課題である。
一方、PG受容体を含むGPCRファミリーは一般に野生型では非常に不安定であり、発現・精製のためには変異導入による受容体安定化が必須となる。そこで本年度は、立体構造未決定のPG受容体に対して、N末端およびC末端の切断、細胞内第3ループへの水溶性タンパク質の融合、膜貫通領域への点変異導入を行い、熱安定性の改善を行った。さらに得られた熱安定性変異体を昆虫細胞等に発現させ、タグ精製およびゲルろ過精製を行い、十分量の精製タンパク質が得られることを確認した。
さらに、立体構造情報を用いたin silicoドッキングスクリーニングについて予備的な検討として、既存のPG受容体リガンドとの結合を予測するための条件設定を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究はPG受容体の構造解析および構造情報を基づく化合物開発を目的としている。本年度は受容体発現コンストラクトの熱安定性の向上を達成しており、順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

引き続きPG受容体の構造解析に取り組んでいきたいと考える。またリガンド開発研究にもドッキングシミュレーションによるin silicoスクリーニングを実施していく予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021

すべて 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [学会発表] ヒトプロスタグランジンE2受容体EP3-Gタンパク質複合体のクライオ電子顕微鏡単粒子解析2021

    • 著者名/発表者名
      寿野良二、杉田征彦、森本和志、辻本浩一、廣瀬未果、寿野千代、野村紀通、岩崎憲二、加藤貴之、岩田想、小林拓也
    • 学会等名
      第21回日本蛋白質科学会年会
  • [学会発表] リソソームの脂質過酸化反応がフェロトーシス誘導を亢進する2021

    • 著者名/発表者名
      斎元祐真、日下部大樹、森本和志、松岡悠太、唐澤悟、山田健一
    • 学会等名
      第42回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [学会発表] プロスタグランジン受容体の立体構造解析2021

    • 著者名/発表者名
      森本和志、寿野良二、小林拓也
    • 学会等名
      第42回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] プロスタノイドIP受容体はエピゲノム制御を介してマスト細胞の炎症応答を抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      南伊織、佐々木諒也、中尾優子、村上里穂、鈴木佑治、渡辺真由帆、森本和志、稲住知明、土屋創建、杉本幸彦
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州山口支部大会
  • [学会発表] リソソームにおける脂質過酸化反応がフェロトーシス誘導を亢進する2021

    • 著者名/発表者名
      斎元祐真、日下部大樹、森本和志、松岡悠太、唐澤悟、山田健一
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州山口支部大会

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公開日: 2023-12-25  

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