プロスタグランジン受容体を標的とした構造に基づく創薬

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03434
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森本 和志 九州大学, 薬学研究院, 助教 (10826548)
• 研究分担者: 広川 貴次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867) ; 細谷 孝充 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: プロスタグランジン / GPCR

研究実績の概要

主に5種類存在するプロスタグランジン（PG）類のうち、PGE2にはシグナル伝達の異なる4種類の受容体が存在し、最も多様な生理作用を担っている。このうちのEP4受容体は、腸管粘膜保護やがん免疫応答に関わることから、近年、潰瘍性大腸炎や抗がん剤開発の標的として注目されており、既存のものとは異なる骨格を持つEP4標的化合物が求められている。
研究代表者らはこれまで、アンタゴニストを結合した不活性型EP4受容体の結晶構造
およびGsタンパク質を結合した活性型EP4受容体のクライオ電子顕微鏡構造を決定してきた。そこで本年度は、これらの立体構造を用いたin silicoリガンドスクリーニングを実施した。
不活性型、活性型それぞれの立体構造を鋳型としてドッキングシミュレーションにより、700万を超える化合物ライブラリーの中から、スコアの高い化合物をそれぞれ約70種を選定した。続いて、EP4受容体発現細胞を用いたシグナルアッセイを実施した結果、アンタゴニストおよびアゴニスト活性を有する化合物を複数見出した。これらの化合物は、既存の化合物に比べると活性は劣るものの、新規の骨格として今後、誘導体化による構造改変の有望なプラットフォームとなることが期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Ethoxyquin, a Lipid Peroxidation Inhibitor, Has Protective Effects against White Matter Lesions in a Mouse Model of Chronic Cerebral Hypoperfusion (2024)
  • 著者名/発表者名: Abe Masami、Sou Marie、Matsuoka Yuta、Morimoto Kazushi、Yamada Ken-ichi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 47 ページ: 104～111
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxidized-LDL Induces Metabolic Dysfunction in Retinal Pigment Epithelial Cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomomatsu Manami、Imamura Naoto、Izumi Hoshimi、Watanabe Masatsugu、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Uchinomiya Shohei、Ojida Akio、Jutanom Mirinthorn、Morimoto Kazushi、Yamada Ken-ichi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 47 ページ: 641～651
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00849
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of 7-dehydrocholesterol reductase prevents hepatic ferroptosis under an active state of sterol synthesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamada Naoya,Karasawa Tadayoshi,Ito Junya,Yamamuro Daisuke,Morimoto Kazushi,Nakamura Toshitaka,Komada Takanori,Baatarjav Chintogtokh,Saimoto Yuma,Jinnouchi Yuka,Watanabe Kazuhisa,Miura Kouichi,Yahagi Naoya,Nakagawa Kiyotaka,Matsumura Takayoshi,Yamada Ken-ichi,Ishibashi Shun,Sata Naohiro,Conrad Marcus,Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 ページ: 2195
  • DOI: 10.1038/s41467-024-46386-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 極性頭部が修飾された酸化フォスファチジルエタノールアミン解析手法の開発 (2024)
  • 著者名/発表者名: 廣保郁、小櫻英翔、、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] クリックケミストリーに応用可能な脂質ラジカル検出プローブの開発 (2024)
  • 著者名/発表者名: 川野蒼太、田中萌、齋藤耕太、松岡悠太、森本和志、JUTANOM Mirinthorn、山田健一
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] ox-LDLはヒト網膜色素上皮細胞の代謝変容を誘導する (2024)
  • 著者名/発表者名: 友松愛美、今村直人、和泉星余、池田昌隆、井手友美、内之宮祥平、王子田彰夫、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 血管性認知症モデルマウスにおける脂質過酸化反応阻害剤の炎症抑制効果 (2024)
  • 著者名/発表者名: 萩森諒、阿部真紗美、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] リソソーム脂質過酸化反応はリソソーム膜を破壊しフェロトーシスを誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 斎元祐真、森本和志、日下部大樹、松岡悠太、平山佑、唐澤悟、山田健一
  • 学会等名: 第65回日本脂質生化学会
• [学会発表] リソソームの脂質過酸化反応がフェロトーシス誘導の引き金になる (2023)
  • 著者名/発表者名: 斎元祐真、日下部大樹、森本和志、松岡悠太、唐澤悟、平山祐、山田健一
  • 学会等名: 第22回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム
• [学会発表] ミクログリアの炎症応答を制御する新規酸化リン脂質の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上野亮哉、岩尾彬広、小櫻英翔、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、加藤俊治、仲川清隆、松岡悠太、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] 脂質過酸化反応抑制剤の探索と慢性脳低灌流モデルマウスへの適用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 阿部真紗美、宗茉里恵、進藤早紀、松岡悠太、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] リソソーム脂質過酸化反応によるリソソーム破壊がフェロトーシスを誘導する (2023)
  • 著者名/発表者名: 斎元祐真、森本和志、日下部大樹、松岡悠太、平山佑、唐澤悟、山田健一
  • 学会等名: 第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] Determination of the responsible gene for oxidized phosphatidylcholine translocation in apoptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: 劉紫懋、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] 網膜色素上皮細胞で生じる代謝変動に対するox-LDLの作用解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 友松愛美、今村直人、和泉星余、池田昌隆、井手友美、内之宮祥平、王子田彰夫、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] 固相精製プローブを用いた微量脂質ラジカル検出法の開発と応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中萌、齋藤耕太、松岡悠太、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、MIRINTHORN Jutanom、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] 求電子性酸化脂質を捕捉する蛍光プローブの開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田添佳歩、松岡悠太、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、森本和志、MIRINTHORN Jutanom、山田健一
  • 学会等名: 第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] プロスタサイクリンはマスト細胞のエピゲノム制御によりAlarmin応答を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 中島周作、南伊織、佐々木諒也、中尾優子、村上里穂、宮本卓馬、鈴木佑治、渡辺真由帆、森本和志、稲住知明、土屋創建、杉本幸彦
  • 学会等名: 第96日本生化学会大会
• [学会発表] 炎症反応を制御する酸化リン脂質の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上野亮哉、岩尾彬広、小櫻英翔、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、松岡悠太、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第96日本生化学会大会
• [学会発表] フェロトーシスを特徴づける酸化リン脂質の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 陣内優佳、中英人、伊藤綾人、MIRINTHORN Jutanom、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第96日本生化学会大会
• [学会発表] 網膜色素上皮細胞で生じる代謝変動におけるox-LDLの関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 友松愛美、今村直人、和泉星余、池田昌隆、井手友美、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第96日本生化学会大会
• [学会発表] 脂質過酸化反応が引き起こす生体応答 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森本和志、松岡悠太、山田健一
  • 学会等名: 第96日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] オキシリピドミクス解析を用いたミクログリアの炎症応答を制御する新規酸化リン脂質の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上野亮哉、岩尾彬広、小櫻英翔、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、加藤俊治、仲川清隆、松岡悠太、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第40回日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] ヒト網膜色素上皮細胞の代謝変容に対するox-LDLの作用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 友松愛美、今村直人、和泉星余、池田昌隆、井手友美、内之宮祥平、王子田彰夫、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第40回日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] 機能性ニトロキシドプローブを用いた微量脂質ラジカル付加体精製法の開発と応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中萌、齋藤耕太、松岡悠太、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、JUTANOM Mirinthorn、森本和志、山田健一
  • 学会等名: 第40回日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] 蛍光プローブを用いたチオール基反応性求電子性酸化脂質の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田添佳歩、松岡悠太、高橋政友、和泉自泰、馬場健史、森本和志、JUTANOM Mirinthorn、山田健一
  • 学会等名: 第40回日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] フェロトーシス耐性に対するAKR1Cの関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田汐里、森本和志、松岡悠太、JUTANOM Mirinthorn、山田健一
  • 学会等名: 第40回日本薬学会九州山口支部大会