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2021 年度 実績報告書

HOXクラスター上に形成されるCRM1依存的な相分離構造体の実体解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03444
研究機関国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

研究代表者

岡 正啓  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, プロジェクトリーダー (40432504)

研究分担者 加藤 明良  大分大学, 医学部, 特任教授 (00167339)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードCRM1 / ヌクレオポリン融合遺伝子 / HOX遺伝子 / 相分離 / 白血病
研究実績の概要

本研究では急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍で見られる核膜孔構成因子とパートナーの融合遺伝子(ヌクレオポリン融合遺伝子)から作られる産物が核内で形成する相分離構造体に着目し、その機能、ならびにHOX遺伝子活性化の関連を明らかにする。本年度は、昨年度のプロテオーム解析により見出したヌクレオポリン融合遺伝子産物の結合候補因子について解析を進めた。候補分子としてヌクレオポリンや核輸送因子を含む多数の分子が見出されたが、それらのうち特に、核膜孔の機能や核輸送との関連がこれまで報告されていない分子に着目して解析を進めた。その結果、候補分子のうち複数について、その白血病細胞におけるノックダウンがヌクレオポリン融合遺伝子産物依存的なHOX遺伝子の発現を有意に低下させることが分かった。また同時に、ヌクレオポリン融合遺伝子産物のHOXクラスター遺伝子領域へのリクルートも抑制されることが分かった。さらに結合候補分子の発現低下は、HOX領域に結合しているCRM1にも影響し、その結合量を低下させることが分かった。さらにCRM1阻害剤で細胞を処理すると、結合候補因子のHOX領域の結合量が減少することが分かった。以上の事から、CRM1依存的に形成されるヌクレオポリン融合遺伝子産物の相分離構造体と今回見出した結合候補分子との密接な関連が示唆された。一方、CRM1依存的な核外輸送を阻害する化合物については、輸送阻害の活性を持つ化合物は共通の化合物構造の特徴を有することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに見出した結合候補因子のうち複数について、ヌクレオポリン融合遺伝子産物が形成する相分離構造体の機能に関連していることが明らかとなった。

今後の研究の推進方策

相分離構造体の形成と結合候補因子がどのように機能的に連携しているのかについて、その分子メカニズムの解析を進める。特に、ヌクレオポリン融合遺伝子の各種変異体を用いて、その機能と結合候補因子の関連を明らかにする。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) 産業財産権 (3件) (うち外国 2件)

  • [国際共同研究] University of Warwick(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      University of Warwick
  • [雑誌論文] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques2022

    • 著者名/発表者名
      Nagatake T, Kishino S, Urano E, Murakami H, Kitamura N, Konishi K, Ohno H, Tiwari P, Morimoto S, Node E, Adachi J, Abe Y, Isoyama J, Sawane K, Honda T, Inoue A, Uwamizu A, Matsuzaka T, Miyamoto Y, Hirata S, Saika A, Shibata Y, Hosomi K, Matsunaga A, Shimano H, Arita M, Aoki J, Oka M et al.
    • 雑誌名

      Mucosal Immunology

      巻: 15 ページ: 289~300

    • DOI

      10.1038/s41385-021-00477-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of Importin α1/KPNA1 deletion and adolescent social isolation stress on psychiatric disorder-associated behaviors in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Sakurai K, Itou T, Morita M, Kasahara E, Moriyama T, Macpherson T, Ozawa T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Sekiyama A, Oka M, Hikida T
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 16 ページ: e0258364

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0258364

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 核外輸送因子CRM1の新たな機能2021

    • 著者名/発表者名
      岡 正啓
    • 学会等名
      公益財団法人篷庵社研究助成発表会
  • [学会発表] 核外輸送システムに注目した新規抗がん剤シーズACA-28のERK MAPK経路調節機構の解析2021

    • 著者名/発表者名
      藤原大輝; 髙崎輝恒; 冨本尚史; 豊田教幹; Golam Khandakar; 佐藤亮介; 岡正啓; 米田悦啓; 杉浦麗子
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] importin α5は統合失調症の環境因子暴露への影響を変動させる2021

    • 著者名/発表者名
      野宮廣貴, 疋田貴俊, 宮本洋一, 岡正啓, 山田雅巳
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
  • [学会発表] SARS-CoV-2構成因子ORF6による核輸送制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      宮本洋一, 伊東祐美, 鈴木達也, 田中智久, 坂井祐介, 小井土大, 波田千彰, 王彩霞, 大谷真弓, 森石恆司, 立花太郎, 鎌谷洋一郎, 米田悦啓, 岡本徹, 岡正啓
    • 学会等名
      第73回日本細胞生物学会大会
  • [学会発表] Importin alpha 5(KPNA1)の神経細胞内における新規機能的役割の解明2021

    • 著者名/発表者名
      菅原将樹,水野克俊,山口楓香,加藤諒大, 野宮廣貴, 宮本洋一, 岡正啓, 疋田貴俊, 藤田聡,山田雅巳
    • 学会等名
      第73回日本細胞生物学会大会
  • [産業財産権] SARS-CoV-2を含む広範なウイルス感染症に対する治療薬2022

    • 発明者名
      宮本洋一、岡本徹、齋藤暁、岡正啓
    • 権利者名
      宮本洋一、岡本徹、齋藤暁、岡正啓
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2022/015292
    • 外国
  • [産業財産権] SARS-CoV-2を含む広範なウイルス感染症に対する治療薬2021

    • 発明者名
      宮本洋一、岡本徹、齋藤暁、岡正啓
    • 権利者名
      宮本洋一、岡本徹、齋藤暁、岡正啓
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2021-63554
  • [産業財産権] インポーティン阻害によるウイルス抑制2021

    • 発明者名
      岡本徹、宮本洋一、岡正啓、米田悦啓
    • 権利者名
      岡本徹、宮本洋一、岡正啓、米田悦啓
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2021/022829
    • 外国

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公開日: 2022-12-28  

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