研究課題
PP細胞は、膵ラ氏島を構成する少数の細胞である。 我々はPpy-CreノックインマウスとPP特異的抗体を独自に開発することにより、Ppy発現細胞とβ細胞との関係を調査した。細胞系譜追跡実験により、Ppy発現細胞は、β細胞を含む4つの主要な内分泌細胞に寄与することが明らかとなった。 一方、野生型マウス膵島細胞の単一細胞RNA解析により、PP細胞の遺伝子プロファイルが明らかとなり、Ppy, Pyy, TSPAN8, Folr1等がPP細胞のID geneとして同定された。また、単一細胞RNA解析によりβ細胞は7つのクラスターで構成されることが明らかとなったが、β細胞は2つの系統、すなわち、Ppyを発現した経歴のあるβ細胞(Ppy系列β細胞)および、発現したことのない非Ppy系列のβ細胞に二分されることが示された。Ppy系列β細胞は、その膵島における位置、機能性および遺伝子発現プロファイルに関して明確な特徴を示した。 すなわち、Ppy系列のβ細胞は、膵島の周辺部に位置し、グルコース応答性のCa2+応答性が低く、その遺伝子発現プロファイルは、PP細胞のそれに近いこと、INSのみならず、Ppy, Gcg, Somを発現するmultihormonalでGLUT2やUnc3などのβ細胞としての成熟マーカーの発現が低いことが明らかとなった。さらにストレプトゾトシン誘導性の糖尿病やジフテリア毒素誘導性の糖尿病モデルにおいて、時間経過とともに、Ppy系列のβ細胞がdominantになることから、糖尿病状態におけるβ細胞傷害に対して、非Ppy系列のβ細胞よりも抵抗性を示すことが示唆された。PP細胞の細胞株を作成すべく、Ppy発現細胞にLarge Tを発現させるマウスを作製したところ、驚くべきことに、短期間に膵腺癌が発症することが判明した。本現象はPP細胞が膵腺癌の起源細胞に成り得ることを示唆しており、現在このマウスの解析を精力的に行っている。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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