自己免疫寛容を司るT細胞の選別原理の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03465
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高場 啓之 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (50637444)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 胸腺 / T細胞抗原受容体 / 自己抗原 / がん免疫 / 抗原提示 / 自己免疫疾患

研究実績の概要

獲得免疫系は、リンパ球が体内に侵入した異物や微生物を見つけ出し、排除するシステムである。このシステムは生体内で主にヘルパーCD4T細胞によって管理されており、免疫反応を終える役割もヘルパーT細胞の一部が担っている。制御性T細胞は免疫反応を終える上で特に重要な細胞で、免疫の抑制に役立つ特別なT細胞集団であり、制御性T細胞は主に、ヘルパーCD4T細胞から胸腺で分化します。制御性T細胞は、特定の抗原を認識することで、免疫反応を適切に調整し、体内のバランスを保ち、自己免疫病や過剰な炎症免疫応答を抑える働きがあります。このように、制御性T細胞は自分自身に対する免疫反応を抑制することで、自己免疫寛容の維持や、組織の損傷を防ぐ役割を果たす。しかし、制御性T細胞が胸腺でどのように作られるのか、その仕組みはまだ明らかになっていません。研究者は以前、自己抗原発現を制御して自己免疫寛容を担保する分子として転写因子Fezf2を同定した（Takaba et al., Cell, 2015）。そこで、胸腺でFezf2を欠損させたマウスを用いて、自己応答性T細胞の選択機構と分化機構の解明を目指した。これまでに、シングルセル解析によりFezf2依存的に出来上がる自己応答性T細胞の亜集団（SurT細胞）を発見した。興味深いことに、SurT細胞は制御性T細胞のマーカー遺伝子をいくつか発現するにも関わらず、制御性T細胞とは機能的に異なることを見出している。さらに申請者は、いくつかのSurT細胞マーカー分子を同定し、特定の遺伝子に対して遺伝子改変マウスを作ることで、SurT細胞の分化機構や分子機能を明らかにすることを目指した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

申請者は以前報告した自己免疫寛容誘導因子Fezf2欠損マウスを用いて、胸腺で独立して出来上がるＴ細胞サブセット(SurT細胞)を見出した。そこで、いくつかのSurT細胞マーカーを同定し、それぞれのマーカー遺伝子に対して遺伝子改変マウスを作製することで、自己免疫病モデルや癌モデルにおけるSurT細胞の機能を明らかにした。

今後の研究の推進方策

申請者は、以前に研究した自己免疫を抑制する因子Fezf2の機能欠損マウスを用いて、胸腺で独自に創られる特殊なT細胞集団（SurT細胞）を見つけた。そこで申請者は、いくつかの遺伝子改変SurT細胞マウスを作製し、自己免疫やがん免疫におけるSurT細胞の働きを明らかにした。今後、SurT細胞の機能調節を人工的に行うことで、SurT細胞を介したがん免疫療法や自己免疫療法の効果向上を可能にさせる新規免疫療法の確立に繋げる。

研究成果

• [雑誌論文] ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Minglu Yan, Noriko Komatsu, Ryunosuke Muro, Nam Cong-Nhat Huynh, Yoshihiko Tomofuji, Yukinori Okada, Hiroshi I Suzuki, Hiroyuki Takaba, Riko Kitazawa, Sohei Kitazawa, Warunee Pluemsakunthai, Yuichi Mitsui, Takashi Satoh, Tadashi Okamura,... Hiroshi Takayanagi
  • 雑誌名: Nature immunology 巻: 23 ページ: 1330-1341
  • DOI: 10.1038/s41590-022-01285-0
• [学会発表] A mileue molecule from Tregs orchestrates lung cancer progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Qiao Gou; Hiroyuki Takaba; Hiroshi Takayanagi.
  • 学会等名: 日本炎症再生学会
• [学会発表] The effector molecule derived from Tregs on lung cancer progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Qiao Gou; Hiroyuki Takaba; Hiroshi Takayanagi.
  • 学会等名: 日本免疫学会