がんの線維化におけるMeflinの機能解析と新規治療法の開発研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03467
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 高橋 雅英 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (40183446)
• 研究分担者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255) ; 浅井 直也 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80273233)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: Meflin / CAF / 膵がん / Am80 / リシルオキシダーゼ

研究実績の概要

膵がんにおいて、がん関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblasts; CAF）を枯渇させたり、あるいはその増殖を抑制することによる治療の試みは、マウスや患者において成功しなかった。その原因の１つに、CAFには腫瘍抑制的CAFと腫瘍促進的CAF（それぞれrCAFとpCAF）という機能が異なるCAFが存在している可能性が考えらえている。
今回我々は、遺伝的および薬理学的アプローチにより、rCAF特異的マーカーであるグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型細胞表面タンパク質MeflinをCAFに発現誘導すると、マウス膵がんの化学療法感受性が改善することを示した。まず、ケミカルライブラリーのスクリーニングにより、合成非天然型レチノイドであるAm80が、CAFにおけるMeflinの発現を効果的に誘導することができる試薬であることを明らかにした。膵がんモデルマウスへのAm80の投与により、CAFにおけるMeflinの発現が増強するとともに、腫瘍血管面積の増加や腫瘍内薬物送達の増加を見られ、化学療法に対する膵がんの感受性が改善された。メカニズム的には、Meflinはリシルオキシダーゼと相互作用してそのコラーゲン架橋活性を阻害することにより、腫瘍微小環境における組織硬化の抑制に関与していた。これらのデータは、CAFのheterogeneityを調節することが膵がん治療の戦略になることを示唆した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究により、１）合成非天然型レチノイドであるAm80が、CAFにおけるMeflinの発現を効果的に誘導することができる試薬であること、２）Am80の投与により、腫瘍血管面積の増加や腫瘍内薬物送達の増加を見られ、化学療法に対する膵がんの感受性が改善されたこと、３）CAFにおいて発現が増加したMeflinがリシルオキシダーゼのコラーゲン架橋活性を阻害することにより、組織硬化の抑制に関与していることを明らかにし、ヒト膵がん治療におけるAm80と化学療法の併用による予後の改善の可能性を示すことができた。

今後の研究の推進方策

マウスを用いたAm80と化学療法の併用療法の成果に基づき、今後、ヒト膵がん患者への応用（phase 1 study)を立案し、臨床研究を進める。

研究成果

• [国際共同研究] University of Wisconsin-Madison(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Wisconsin-Madison
• [国際共同研究] Central South University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Central South University
• [雑誌論文] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts enhance tumor response to immune checkpoint blockade. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyai Y, Sugiyama D, Hase T, Asai N, Taki T, Nishida K, Fukui T, Chen-Yoshikawa TF, Kobayashi H, Mii S, Shiraki Y, Hasegawa Y, Nishikawa H, Ando Y, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Life Science Alliance. 巻: 5 ページ: e202101230
  • DOI: 10.26508/lsa.202101230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 ページ: 2764-2777
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Meflin defines mesenchymal stem cells and/or their early progenitors with multilineage differentiation capacity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kato K, Ishihara T, Kobayashi H, Asai N, Mii S, Shiraki Y, Miyai Y, Ando R, Mizutani Y, Iida T, Takefuji M, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 ページ: 495-512
  • DOI: 10.1111/gtc.12855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin/Islr in Cancer Fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kobayashi H, Mizutani Y, Hara A, Iida T, Miyai Y, Asai N, Enomoto A.
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9 ページ: 749924
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.749924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblasts positive for meflin have anti-fibrotic properties in pulmonary fibrosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Hashimoto N, Sakamoto K, Enomoto A, Adams TS, Yokoi T, Omote N, Poli S, Ando A, Wakahara K, Suzuki A, Inoue M, Hara A, Mizutani Y, Imaizumi K, Kawabe T, Rosas IO, Takahashi M, Kaminski N, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 58 ページ: 2003397
  • DOI: 10.1183/13993003.03397-2020
  • 査読あり
• [学会発表] 骨肉腫におけるMeflin陽性細胞を標的とした抗体薬物複合体の研究開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 迫田 朋佳、安藤 良太 、宮井 雄基 、 飯田 忠 、松山 誠 、白木 之浩 、三井 伸二、西田 佳弘 、高橋 雅英 、 榎本 篤
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会