自己免疫疾患・アレルギー疾患の病態を制御するTIM分子の機能解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03472
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 秋葉 久弥 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60338316)
• 研究分担者: 原田 紀宏 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10465065) ; 安倍 能之 順天堂大学, 医学部, 助教 (10647027) ; 多田 昇弘 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (50338315)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 免疫学 / 炎症 / 喘息 / アレルギー疾患 / 自己免疫疾患

研究実績の概要

これまでの研究を通じて、細胞膜外で切断される遊離型TIM-4(sTIM-4)の存在を発見し、炎症細胞に発現するLMIR5と結合して、関節炎モデルマウスや喘息モデルマウスの病態形成に関わることを明らかにしてきた。本研究は、疾患によってTIM-4を発現する細胞の種類によって炎症の慢性化に特徴的な違いがあるか検討するため、マウスsTIM-4の切断部位を同定し、これを変異させた非遊離型TIM-4マウスを作製して、各種疾患モデルにおける特徴的な機能の違いを検証することを目的とした。また炎症の定量化を目指し、ヒトsTIM-4を高感度に測定する方法を確立し、喘息患者さんなどの血清からヒトsTIM-4を測定して、発症や病態との相関を検討して臨床応用に向けた基盤を構築することも目的とした。
これまでに新たにラット抗ヒトTIM-4モノクローナル抗体を作製して、ヒトsTIM-4を高感度に測定することができるサンドイッチELISA法を構築した。順天堂医院膠原病・リウマチ内科、及びバイオリソースバンク活用研究支援講座と連携を取り、順天堂大学医学系研究等倫理委員会承認のもと、膠原病患者さん（関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、多発性筋炎/皮膚筋炎）と健常者から採取された血清中のsTIM-4を測定して、それぞれの疾患の間に差異があるか否か解析を行った。さらに関節リウマチ患者の疾患活動性との比較や合併症の有無による違い、あるいは治療薬投与による違いについても検討を行った。
またsTIM-4の切断部位を同定するために、TIM-4-PA/pCD-PAx3と抗PA抗体-ビーズを用いて切断後に細胞に結合した状態のTIM-4-PAを回収、液体クロマトグラフィー質量分析計を用いてsTIM-4の切断部位の同定を試みたが、未だタンパク質の回収量が少ないことから十分な計測ができていない。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The Washington University/University of Pittsburgh/University of Wisconsin(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The Washington University/University of Pittsburgh/University of Wisconsin
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Pusan National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Pusan National University
• [雑誌論文] MAP3K19 Affects TWEAK-Induced Response in Cultured Bronchial Epithelial Cells and Regulates Allergic Airway Inflammation in an Asthma Murine Model (2023)
  • 著者名/発表者名: Sandhu Yuuki、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Nishimaki Takayasu、Sasano Hitoshi、Tanabe Yuki、Takeshige Tomohito、Matsuno Kei、Ishimori Ayako、Katsura Yoko、Ito Jun、Akiba Hisaya、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Current Issues in Molecular Biology 巻: 45 ページ: 8907～8924
  • DOI: 10.3390/cimb45110559
• [雑誌論文] A high-sensitivity ELISA for detection of human FGF18 in culture supernatants from tumor cell lines (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Yuichi、Komazawa-Sakon Sachiko、Tanaka Masato、Kanokogi Takumi、Moriwaki Kenta、Akiba Hisaya、Yagita Hideo、Okumura Ko、Entzminger Kevin C.、Okumura C.J.、Maruyama Toshiaki、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 675 ページ: 71～77
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.06.070
• [雑誌論文] Pretreatment Frequency of Circulating Th17 Cells and FeNO Levels Predicted the Real-World Response after 1 Year of Benralizumab Treatment in Patients with Severe Asthma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sandhu Yuuki、Harada Norihiro、Sasano Hitoshi、Harada Sonoko、Ueda Shoko、Takeshige Tomohito、Tanabe Yuki、Ishimori Ayako、Matsuno Kei、Abe Sumiko、Nagaoka Tetsutaro、Ito Jun、Chiba Asako、Akiba Hisaya、Atsuta Ryo、Izuhara Kenji、Miyake Sachiko、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 ページ: 538～538
  • DOI: 10.3390/biom13030538
• [学会発表] Analysis of clinical utility of soluble TIM-4 in rheumatoid arthritis patient serum (2024)
  • 著者名/発表者名: Hisaya Akiba, Yoshiyuki Abe, Yoko Tabe, Naoto Tamura, Sachiko Miyake
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Role of MAP3K19 in Allergic Airway Inflammation of Asthma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Sandhu, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Hitoshi Sasano, Simiko Abe, Shoko Ueda, Takayasu Nishimaki, Yoshihiko Sato, Takayasu Watanabe, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Jun Ito, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Circulating MAIT cells, neutrophils, and periostin as biomarkers for mepolizumab in asthmatics (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Sasano, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Tomohito Takeshige, Yuuki Sandhu, Yuki Tanabe, Ayako Ishimori, Kei Matsuno, Tetsutaro Nagaoka, Jun Ito, Asako Chiba, Hisaya Akiba, Ryo Atsuta, Kenji Izuhara, Sachiko Miyake, and Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] TIM-4 regulates mast cell activation and allergic airway inflammation by binding to CD300b (2023)
  • 著者名/発表者名: 田辺悠記、秋葉久弥、原田紀宏、原田園子、伊藤潤、蒲池史卓、三宅幸子、高橋和久
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html