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病原体は様々なリガンドを発現しており、生体に感染すると細胞内外の受容体を刺激することで炎症応答を惹起する。申請者はリステリアや黄色ブドウ球菌といったグラム陽性病原菌が感染すると自然免疫応答であるインフラマソームが活性化すること、また興味深いことに、これらの病原体はインフラマソームを活性化することで感染宿主内での増殖を亢進していることを見出した。本研究では、これらの病原菌が宿主炎症応答を利用して生体内増殖するメカニズムを解明する目的で、感染で誘導されるインフラマソーム応答に関わる宿主分子とインフラマソームを活性化させる病原因子について解析を行った。
これまでの研究から、リステリアが産生する病原因子LLOがインフラマソームの活性化に必須であることを突き止めている。そこで、その分子機構を解析したところ、LLOがシグナル伝達の場として機能する膜ラフトに集積することで、膜傷害活性非依存的にリン酸化シグナルを活性化していることを見出した。なかでも、LynとSykを介したリン酸化シグナルはインフラマソーム構成因子ASCをリン酸化することでインフラマソーム応答を亢進していることを突き止めた。LLOが膜ラフトに集積するためにはドメイン3に含まれるスレオニンが重要であり、同アミノ酸をアラニンに置換することでインフラマソーム応答が減弱化し、リステリアの病原性が消失した。以上の結果から、インフラマソーム応答がリステリア感染などにおける病態形成に重要な役割を担っており、LLO内の1アミノ酸によりインフラマソーム応答性が制御されていることが判明した。
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