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リステリアや黄色ブドウ球菌などのグラム陽性病原菌が感染すると自然免疫応答であるインフラマソームが活性化する。一般的な免疫応答は感染防御に寄与することが多いが、われわれはインフラマソーム応答が感染病態を悪化させることを見出した。前年度得られた知見をもとに、本年度は黄色ブドウ球菌感染を中心にインフラマソーム活性化の誘導機序を解析した。これまで黄色ブドウ球菌はNLRP3インフラマソームを活性化すると報告されていたが、それに加えてAIM2インフラマソームも活性化していることが明らかとなった。また、リステリア感染においてはLynおよびSykなどのチロシンキナーゼが活性化することでASCのチロシンがリン酸化されることがインフラマソーム応答の亢進に重要である一方で、黄色ブドウ球菌感染ではセリン/スレオニンキナーゼが活性化することでASCのセリンがリン酸化修飾を受けていることが判明した。また、セリン/スレオニンキナーゼを阻害することで感染マクロファージにおけるインフラマソーム応答が抑制された。そこで、黄色ブドウ球菌感染したマウスにセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を投与したところ、コントロール群と比較して臓器内菌数が低下することを見出した。以上の結果から、グラム陽性病原菌でも菌種により活性化しているリン酸化酵素が異なることでASC内の別のアミノ酸が翻訳後修飾を受けていることがわかった。また、これらのリン酸化酵素を阻害することでインフラマソーム応答が抑制され感染病態が改善することが明らかとなった。
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