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2022 年度 実績報告書

欠失EBVによるリンパ腫発生機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03493
研究機関名古屋大学

研究代表者

木村 宏  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (30303621)

研究分担者 奥野 友介  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (00725533)
渡辺 崇広  名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (10624398)
川田 潤一  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20532831)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードEpstein-Barrウイルス / 悪性リンパ腫 / 欠失ウイルス
研究実績の概要

Epstein-Barr virus (EBV) は、ほとんどの成人に感染している普遍的なウイルスである一方、様々なリンパ腫/上皮系腫瘍の原因ともなる。我々は最近、慢性活動性EBV病に対して網羅的遺伝子解析を行い、高率にEBV遺伝子の一部が欠失していることを発見した。これまでの予備実験により、共通する複数の欠失遺伝子が、ある種のEBV関連リンパ腫に高頻度に認められることを見出している。本研究では、疾患に特有の欠失遺伝子をノックアウトした変異ウイルスを作成し、培養細胞を用いたin vitroおよびヒト化マウスを用いたin vivoモデルにより、ゲノム欠失の役割を解明することを目指している。
初年度は、先行研究にて欠損頻度の高かったC promoter (Cp)の意義を明らかにするために、Cp欠損株を作成し、Cp欠損により効率的にB細胞の形質転換を引き起こすこと、免疫不全マウスを用いたin vivoリンパモデルでリンパ増殖性疾患の進行が早まることを明らかにした。
第二年度は、EBV陽性バーキットリンパ腫で時に見られるEBNA2欠損についての解析を試みた。EBNA2を欠損したEBVをB細胞に感染させたところ、免疫チェックポイント分子である宿主PD-L1の発現が減弱していることを見出した。PD-L1の発現はEBV溶解感染を誘導し、NFκB、MAPK, AKT経路を活性化することから、EBVはEBNA2の発現を介してPD-L1を誘導し、免疫回避を行っていることが推測された。
最終年度である本年度は、EBV関連疾患を10以上に、解析株を990株に増やし、ターゲットキャプチャー法においてリシークエンス解析し、欠失、重複、逆位、ならびにヒトゲノムへの挿入を検出した。EBVゲノムの欠失は、慢性活動性EBV病や、血液悪性疾患(EBV陽性びまん性大細胞型リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫)で高頻度である一方、伝染性単核球症や移植後リンパ増殖性疾患、あるいは上皮性悪性腫瘍(胃癌、上咽頭癌においては低頻度であった。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] EBV exploits RNA m6A modification for cell survival and efficient progeny virus production in lytic cycle.2022

    • 著者名/発表者名
      Yanagi Y, Watanabe T, Hara Y, Sato Y, Miyake Y, Kimura H, Murata T.
    • 雑誌名

      Front Microbiol

      巻: 13 ページ: 870816

    • DOI

      10.3389/fmicb.2022.870816

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PD-L1 Upregulation by Lytic Induction of Epstein-Barr virus.2022

    • 著者名/発表者名
      Yanagi Y, Hara Y, Mabuchi S, Watanabe T, Sato Y, Kimura H, Murata T.
    • 雑誌名

      Virology

      巻: 568 ページ: 31-40

    • DOI

      10.1016/j.virol.2022.01.006.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epstein-Barr virus tegument protein BGLF2 in exosomes released from virus-producing cells facilitates de novo infection.2022

    • 著者名/発表者名
      Sato Y, Yaguchi M, Okuno Y, Ishimaru H, Sagou K, Ozaki S, Suzuki T, Inagaki T, Umeda M, Watanabe T, Fujimuro M, Murata T, Kimura H.
    • 雑誌名

      Cell Commun Signal

      巻: 20 ページ: 95

    • DOI

      10.1186/s12964-022-00902-7.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Comprehensive Analyses of Intraviral Epstein-Barr Virus Protein-Protein Interactions Hint Central Role of BLRF2 in the Tegument Network.2022

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, Watanabe T, Yoshida M, Masud HMAA, Kato H, Kondo T, Suzuki R, Kurose S, Uddin MK, Arata M, Miyagi S, Yanagi Y, Sato Y, Kimura H, Murata T.
    • 雑誌名

      J Virol

      巻: 96 ページ: e0051822

    • DOI

      10.1128/jvi.00518-22

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] ウイルス感染症の猛威―EBウイルス感染症を考える―2022

    • 著者名/発表者名
      木村 宏
    • 学会等名
      第6回日本集中治療医学会東海北陸支部学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Induction of IMPDH2 and nucleolar hypertrophy are required for growth transformation of resting b cells by EBV.2022

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Murata, Atsuko Sugimoto, Takahiro Watanabe, Yusuke Yanagi, Kazuhiro Matsuoka, Yusuke Okuno, Yoshitaka Sato, Teru Kanda, Yasumasa Iwatani, Hiroshi Kimura.
    • 学会等名
      The 20th International Symposium on Epstein-Barr virus (EBV) and Associated Diseases
    • 国際学会
  • [学会発表] Epstein-Barr ウイルスの糖タンハク質 gBによる自然免疫応答抑制機構2022

    • 著者名/発表者名
      新政隆、渡辺崇広、Uddin Md. Kamal、原優矢、佐藤好隆、村田貴之、木村宏.
    • 学会等名
      第69回日本ウイルス学会総会
  • [学会発表] EBV溶解感染遺伝子 BNRF1はアポトーシス阻害により腫瘍形成を促進する2022

    • 著者名/発表者名
      佐合健、佐藤好隆、奥野友介、渡辺崇広、木村宏.
    • 学会等名
      第69回日本ウイルス学会総会

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公開日: 2023-12-25  

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