研究課題
Epstein-Barr virus (EBV) は、ほとんどの成人に感染している普遍的なウイルスである一方、様々なリンパ腫/上皮系腫瘍の原因ともなる。我々は最近、慢性活動性EBV病に対して網羅的遺伝子解析を行い、高率にEBV遺伝子の一部が欠失していることを発見した。これまでの予備実験により、共通する複数の欠失遺伝子が、ある種のEBV関連リンパ腫に高頻度に認められることを見出している。本研究では、疾患に特有の欠失遺伝子をノックアウトした変異ウイルスを作成し、培養細胞を用いたin vitroおよびヒト化マウスを用いたin vivoモデルにより、ゲノム欠失の役割を解明することを目指している。初年度は、先行研究にて欠損頻度の高かったC promoter (Cp)の意義を明らかにするために、Cp欠損株を作成し、Cp欠損により効率的にB細胞の形質転換を引き起こすこと、免疫不全マウスを用いたin vivoリンパモデルでリンパ増殖性疾患の進行が早まることを明らかにした。第二年度は、EBV陽性バーキットリンパ腫で時に見られるEBNA2欠損についての解析を試みた。EBNA2を欠損したEBVをB細胞に感染させたところ、免疫チェックポイント分子である宿主PD-L1の発現が減弱していることを見出した。PD-L1の発現はEBV溶解感染を誘導し、NFκB、MAPK, AKT経路を活性化することから、EBVはEBNA2の発現を介してPD-L1を誘導し、免疫回避を行っていることが推測された。最終年度である本年度は、EBV関連疾患を10以上に、解析株を990株に増やし、ターゲットキャプチャー法においてリシークエンス解析し、欠失、重複、逆位、ならびにヒトゲノムへの挿入を検出した。EBVゲノムの欠失は、慢性活動性EBV病や、血液悪性疾患(EBV陽性びまん性大細胞型リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫)で高頻度である一方、伝染性単核球症や移植後リンパ増殖性疾患、あるいは上皮性悪性腫瘍(胃癌、上咽頭癌においては低頻度であった。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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