抗原提示細胞の機能的分化を制御する分子基盤の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03505
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 樹状細胞 / I型インターフェロン / DNAセンサー / プロテアソーム / 自己炎症 / 免疫不全

研究実績の概要

自己炎症性疾患患者において同定された遺伝子変異（バリアント）を導入したマウスについて免疫学的解析を行った。
まず、タンパク質の細胞内輸送を担う機能分子COPAにアミノ酸置換を来す新規遺伝子バリアント（COPA p.V242G）をヘテロで有するマウスの解析を進めた。樹状細胞において、細胞質内DNAセンサー経路（STING）は亢進していたが、細胞質内RNAセンサー経路（RIG-I）、膜タンパクを介した核酸センサー経路（TLR7/9）はむしろ抑制されていた。また、間質性肺炎の病変部位では、脾臓と同様に、I型インターフェロン（IFN）で誘導される遺伝子群の発現が亢進されていて、T細胞については、CD4T細胞、CD8T細胞共に、顕著な活性化とIFN-γの産生亢進が認められた。
また、プロテアソームサブユニットβ1iのアミノ酸置換を引き起こす新規遺伝子バリアント（β1i p.G156D）をヘテロで有するマウスにおいては、リンパ球と共に樹状細胞が減少していた。樹状細胞については、I型、II型通常樹状細胞（CDC1、CDC2）、形質細胞様樹状細胞（PDC）、すべてのサブセットが減少していたが、特にCDC1の減少が顕著であった。この傾向は骨髄細胞をサイトカイン（Flt3L）存在下で培養した樹状細胞についても認められた。また、樹状細胞前駆細胞について、数はほぼ正常であったが、いくつかの分化マーカーの発現低下が認められ、この分化段階で異常が生じていることが示唆された。さらに、好中球、単球については、数は増加していたが、特に脾臓での成熟分化が障害されていた。このように、β1i p.G156Dによって生じる免疫機構の破綻の実態が明らかになってきた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群の発見とそのモデルマウスhttps://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/211207/07_menekifuzen.html
COPA症候群（自己炎症性疾患）モデルマウス　https://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/210628/28_seitai.html

研究成果

• [国際共同研究] Yale Univ./Harverd Medical School/Emory Univ.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale Univ./Harverd Medical School/Emory Univ.
  • 他の機関数: 35
• [国際共同研究] Univ. of Melbourne/Australia National Univ./Telethon Kids Institute(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Univ. of Melbourne/Australia National Univ./Telethon Kids Institute
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hostital Cologne(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hostital Cologne
  • 他の機関数: 15
• [国際共同研究] London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] San Raffaele Scientific Institute/ICGEB(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: San Raffaele Scientific Institute/ICGEB
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 10
• [雑誌論文] Conventional Type 1 dendritic cells in intestinal immune homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, T. Kato, H. Hemmi, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, A. Yamamoto, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 13 ページ: 857954
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.857954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation and Inflammasome Activation of Murine Bone Marrow-Derived and Resident Peritoneal Macrophages. (2022)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2427 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1971-1_9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 1 conventional dendritic cells maintain and guide the differentiation of precursors of exhausted T cells in distinct cellular niches. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Daehling, A. M. Mansilla, K. Knopper, A. Grafen,D. T Utzschneider, M. Ugur, P. G Whitney, A. Bachem, P. Arampatzi, F. Imdahl, T. Kaisho, D. Zehn, F. Klauschen, N. Garbi, A. Kallies, A.-E. Saliba, G. Gasteiger, S. Bedoui, W. Kastenmuller.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 55 ページ: 656-670
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2022.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct myeloid antigen-presenting cells dictate differential fates of tumor-specific CD8+ T cells in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: A. L. Burrack, Z. C. Schmiechen, M. T. Patterson, E. A. Miller, E. J. Spartz, M. R. Rollins, J. F. Raynor, J. S. Mitchell, T. Kaisho, B. T. Fife, I. M. Stromnes.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 ページ: e151593
  • DOI: 10.1172/jci.insight.151593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The liver contains distinct interconnected networks of CX3CR1+ macrophages, XCR1+ type 1 and CD301a+ type 2 conventional dendritic cells embedded within portal tracts. (2022)
  • 著者名/発表者名: K. English, S. Yang Tan, R. Kwan, L. E Holz, F. Sierro, C. McGuffog, T. Kaisho, W. R Heath, K. Pa MacDonald, G. W McCaughan, D. G Bowen, P. Bertolino.
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol 巻: 100 ページ: 394-408
  • DOI: 10.1111/imcb.12559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Badrinath, MO. Dellacherie, A. Li, S. Zheng, X. Zhang, M. Sobral, JW. Pyrdol, KL. Smith, Y. Lu, S. Haag, H. Ijaz, F. Connor-Stroud, T. Kaisho, G. Dranoff, GC. Yuan, DJ. Mooney, KW. Wucherpfennig.
  • 雑誌名: Nature 巻: 606 ページ: 992-998
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04772-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factors to eliminate autoreactive T cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: D. A Michelson, K. Hase, T. Kaisho, C. Benoist, D. Mathis.
  • 雑誌名: Cell 巻: 185 ページ: 2542-2558
  • DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of cDC1 cells upon immunotherapy of established tumors precludes efficacy. (2022)
  • 著者名/発表者名: A. Teijeira, S. Garasa, C. luri, C. de Andrea, M. Gato, C. Molina, T. Kaisho, A. Cirella, A. Azpilikueta, S. Wculek, J. Egea, I. Olivera, I. Rodriguez, A. Rouzaut, V. Verkhusha, K. Valencia, D. Sancho, P. Berraondo, I. Melero.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 82 ページ: 4373-4385
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spi-B alleviates food allergy by securing mucosal barrier and immune tolerance in the intestine. (2022)
  • 著者名/発表者名: N. Ishihara,Y. Nakamura, K. Yakabe, S. Komiyama, Y. Fujimura, T. Kaisho, S. Kimura, K. Hase.
  • 雑誌名: Front Allergy 巻: 3 ページ: 996657
  • DOI: 10.3389/falgy.2022.996657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tmem45b is essential for inflammation- and tissue injury-induced mechanical pain hypersensitivity. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Tanioku, M. Nishibata, Y. Tokinaga, K. Konno, M. Watanabe, H. Hemmi, Y. Fukuda-Ohta, T. Kaisho, H. Furue, T. Kawamata.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 119 ページ: e2121989119
  • DOI: 10.1073/pnas.2121989119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Androgen-regulated MafB drives cell migration via MMP11-dependent extracellular matrix remodeling in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: M.C. Alcantara, K. Suzuki, AR. Acebedo, D. Kajioka, S. Hirohata,T. Kaisho, Y. Hatano, K. Yamagata, S. Takahashi, G. Yamada.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 105609
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] XCR1+ DCs are critical for T cell-mediated immunotherapy of chronic viral infections. (2022)
  • 著者名/発表者名: E. Domenjo Vila, V. Casella, R. Iwabuchi, E. Fossum, M. Pedragosa, Q. Castellvi, P. Cebollada Rica, T. Kaisho, K. Terahara, G. Bocharov, J. Argilaguet, A. Meyerhans.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 42 ページ: 112123
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群. Proteasome-associated autoinflammatory syndrome with immunodeficiency. (2022)
  • 著者名/発表者名: 改正恒康
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 43 ページ: 30-34
• [学会発表] Hypomorphic mutation of Lig4 gene in mice predisposes to intestinal inflammation driven by Th1 cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamashita, T. Kato, H. Kosako, S. Iwabuchi, K. Tanaka, K. Nakashima, I. Sasaki, S. Hashimoto, K. Ohshima, T. Kaisho, T. Sonoki, S. Tamura.
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Model mice of human inborn errors of immunity showing mixed manifestations of aouoinflammation,immunodeficiency and/or autoimmunity. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Kaisho
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] γδT cells in Peyer’s patches acquire the encephalitogenic phenotype through the activation by commensals and exacerbates autoimmune ncephaomyelitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Komiyama, D. Takahashi, T.Kaisho, K. Hase.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Dendritic and T cell abnormalities in an autoinflammatory disease with interstitial lung disease and type 1 interferonopathy caused by a disability of retrongrade protein trafficking. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Kato, I.Sasaki, H. Hemmi, Y. Honda. K. Izawa, R. Nishikomori, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Type 1 conventional dendritic cells of bone marrow assistthe prograession of multiple myeloma and consist of tumor microenvironment in the transplanted Vk*MYC mouse model. (2022)
  • 著者名/発表者名: S.Suzuki, S.Tsuda, T.Takubo, H.Toyoshima, M.Yoshino, T.Kaisho, T.Fukuda, K.Tokoyoda.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] The role of Rnase T2 in macrophage homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: R. Sato, K.Liu, T.Shibata, R.Fukui, K.Hoshino, T.Kaisho, K.Miyake.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた組織常在マクロファージの免疫学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加治汐梨、佐々木泉、加藤喬、西山奈央子、山本明日美、脇村一輝、北野雅之、改正恒康
  • 学会等名: 第29回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] Activation of type 1 interferon signaling in dendritic cells and T cells of the mouse model of COPA syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: T.Kato, R.Yamasaki, N.W-Nishiyama. I.Sasaki, S.Kaji, K.Murakami, H.Hemmi, Y.Honda, K.Izawa, Y.Otsuki, T.Matsubayashi, R.Nishikomori, T.Kaisho.
  • 学会等名: 第29回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] Lig4遺伝子の低形成性変異を有したマウスは異常Th1細胞による炎症性腸疾患を発症する (2022)
  • 著者名/発表者名: 田村志宜、山下友佑、小浴秀樹、加藤喬、岩淵貞弘、佐々木泉、橋本真一、改正恒康
  • 学会等名: 第6回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] Immunotherapy of chronic virus infections: exhausted CD8+ T cell subsets are differentially regulated by XCR1+ DC. (2022)
  • 著者名/発表者名: A.Meyerhans, E.D-Vila, V.Casella, R.Iwabuxhi, E.Fossum, M.Pedragosa, Q.Castellvi, T.Kaisho, K.Terahara, G.Bocharov, J.Argilaguet.
  • 学会等名: The 16th International Symposium on Dendritic Cells 2022
  • 国際学会
• [学会発表] γδT17 cells in Peyer’s patches acquire the encephalitogenic phenotype through the activation by commensals. (2022)
  • 著者名/発表者名: S. Komiyama, D. Takahashi, T. Kaisho, H. Watarai, K. Hase.
  • 学会等名: The 9th Congress of International Human Microbiome Consortium
  • 国際学会