RB1がん抑制遺伝子の代謝制御機能

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03509
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: RB1 / 代謝 / 未分化性 / コレステロール / PGAM1,2 / ELOVL6 / セラミド / CDK4/6阻害剤

研究実績の概要

RB1がん抑制遺伝子産物は、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁に不活性化し、そのことは、G1期からS期への促進のみでなく、転移、細胞運命変換や上皮間葉転換、未分化性取得、治療耐性発現等の誘導に寄与する事が知られていた。我々は、このようなコンテクストにおけるRB1機能の分子基盤を探索すべく網羅的な遺伝子発現・代謝析を行い、コレステロール代謝のマスターレギュレーターであるSREBP転写因子群や解糖系尾酵素であるPGAM1,2がRB1の新規標的である事等を見出した。これらの発見をヒントに、RB1が、細胞周期の調節や組織特異的転写因子との強調に加え、代謝を巧妙に節する事によって、細胞の未分化な挙動を制御するというアイデアを得た。本計画では、RB1が代謝を制御するメカニズムとその生理的・臨床的意義を詳細に解析することによって、がん治療の標的としてのがん代謝の本態に肉薄することをめざした。またRB1の新規標的として見出したELOVL6のHER2陰性乳がんにおける機能抑制が著しい治療効果を示す事を発見、この機構を解明するとともに、将来開発されるであろうELOVL6阻害剤に対する内在的・獲得耐性を予想、これを克服するための戦略の探索を行った。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本計画では、RB1が代謝を制御するメカニズムとその生理的意義を詳細に解析することによって、がん治療の標的としてのがん代謝の本態に肉薄することをめざした。令和3年度は、RB1がコレステロール代謝を介して組織分化を阻害する事、PGAM1,2がRB1のエピジェネティックな機能を媒介すること、RB1の新規標的のひとつELOVL6がセラミド代謝の制御を行うことなど見出した。ELOVL6阻害剤開発のためのPOCを数多く獲得した。さらに、RB1を無リン酸化状態に誘導するCDK4/6阻害剤の非乳がん腫瘍への適応拡大を目指し、この薬剤を増刊する化合物をスクリーニングし多くのキナーザ阻害剤を見出した（特許出願準備中）。この結果を臨床試験につなげるべく臨床科や製薬との連携を模索している。どの計画も臨床的な応用を見通すことのできるフェーズに達しており、当初計画以上に進展した。基盤Aへの移行を計画している。

今後の研究の推進方策

RB1-PGAM基軸がどのように細胞の未分化な挙動を決定するのかを問うため、RB1, PGAMそれぞれノックアウトした細胞、RB1をノックアウトしてPGAMを強制発現した細胞のヒストンアセチル化等のepigenetic制御の様態を解析する。つまりPGAM発現異常により糖代謝を経たepigeneticな変化が起こるかを問う。乳がんがん治療標的としてのELOVL6のproof of concept 取得を目指す。ELOVL6阻害がC16脂肪酸の蓄積によってセラミド生成を誘導、これが細胞死を誘導する事、セラミド異化に関わる酵素の同時阻害が、ELOVL6阻害による殺細胞効果を亢進すること、AKT活性の上昇がELOVL6阻害による治療に抵抗することなどを見出している。RB1による広汎なコレステロール合成経路の制御の意味を明らかにすべく、ミトコンドリアに分布するコレステロールの挙動の変化を解析する。正常乳腺細胞におけるRB1とAMPKの関係の探索は、RB1によるMycの正の制御という意外な知見をもたらした。この経路ががん制御においてもつ意味は非常に大きいと思われ、引き続き探索する。肝細胞がんおよびKRAS変異がん肺がん、大腸がん、膵臓がん）にたいしてCDK4/6阻害剤を適応拡大する挑戦を続けている。CDK4/6阻害に対する抵抗性発現機序の探索のため、核酸濃度解析、メタボローム解析、RNA-seqや種々のCDKの活性の測定を行う。CDK1/2/5/9阻害剤およびCDK2/4/6阻害剤というマルチCDK阻害剤の生物学的効果と内在性耐性機構の解明も進める。

研究成果

• [国際共同研究] 南オーストラリア大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: 南オーストラリア大学
• [国際共同研究] ジョンスホプキンス大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ジョンスホプキンス大学
• [国際共同研究] カトリック大学(チリ)
  • 国名: チリ
  • 外国機関名: カトリック大学
• [国際共同研究] サンクトペテルブルグ医科大学(ロシア連邦)
  • 国名: ロシア連邦
  • 外国機関名: サンクトペテルブルグ医科大学
• [雑誌論文] Targeting Abnormal Cell Cycle in Cancer: A Preface to the Special Issue (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Chiaki、Kato Jun-ya
  • 雑誌名: Onco 巻: 2 ページ: 34～35
  • DOI: 10.3390/onco2010003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selenoprotein P-mediated reductive stress impairs cold-induced thermogenesis in brown fat. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oo SM, Oo HK, Takayama H, Ishii KA, Takeshita Y, Goto H, Nakano Y, Kohno S, Takahashi C, Nakamura H, Saito Y, Matsushita M, Okamatsu-Ogura Y, Saito M and Takamura T.
  • 雑誌名: Cell Reports 3 巻: 38 ページ: 110566
  • DOI: 10.1016/j-celrep.2022.110566
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting RB1 Loss in Cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Linn Paing、Kohno Susumu、Sheng Jindan、Kulathunga Nilakshi、Yu Hai、Zhang Zhiheng、Voon Dominic、Watanabe Yoshihiro、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 3737～3737
  • DOI: 10.3390/cancers13153737
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical inducer of regucalcin attenuates lipopolysaccharide‐induced inflammatory responses in pancreatic MIN6 β‐cells and RAW264.7 macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Murata Tomiyasu、Hashimoto Kazunori、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Yamaguchi Masayoshi、Ito Chihiro、Masataka Itoigawa、Kojima Roji、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 ページ: 175～191
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of Retinoblastoma 1 Intact Hepatocellular Carcinoma With Cyclin‐Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Combination Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sheng Jindan、Kohno Susumu、Okada Nobuhiro、Okahashi Nobuyuki、Teranishi Kana、Matsuda Fumio、Shimizu Hiroshi、Linn Paing、Nagatani Naoko、Yamamura Minako、Harada Kenichi、Horike Shin‐ichi、Inoue Hiroshi、Yano Seiji、Kumar Sharad、Kitajima Shunsuke、Ajioka Itsuki、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74 ページ: 1971～1993
  • DOI: 10.1002/hep.31872
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced RECK levels accelerate skeletal muscle differentiation, improve muscle regeneration, and decrease fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Gutierrez Jaime、Gonzalez David、Escalona‐Rivano Rodrigo、Takahashi Chiaki、Brandan Enrique
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 ページ: e21053
  • DOI: 10.1096/fj.202001646RR
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] GDE2-RECK controls ADAM10 α-secretase mediated cleavage of amyloid precursor protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Mai、Li Yuhan、Choi Bo-Ran、Matas-Rico Elisa、Troncoso Juan、Takahashi Chiaki、Sockanathan Shanthini
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 13 ページ: 3abe6278
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abe6178
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Pharmacologically targetable metabolic vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 deletion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Paing Linn, Soga T, Takahashi C.
  • 学会等名: Keystone symposia tumor metabolism and microenvironment.
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacologically targetable vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 loss. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Paing Linn, Mishiro K, Kunishima M, Watanabe Y and Takahashi C
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment of RB1-intact cancers with CDK4/6 inhibitor combination therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sheng J, Kohno S, Okada N, Ajioka I and Takahashi C.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacologically targetable vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 deletion. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C.
  • 学会等名: Cancer Science and Targeted Therapy Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] RB1がん抑制遺伝子のステータスを標的とするがん治療. (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡, 盛金丹, 河野晋.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CDK4/6 inhibitor combination therapy for the treatment of RB1-intact HCC. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sheng J, Kohno S, and Takahashi C.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] RB1-SUCLA2欠失による代謝脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の開発. (2021)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, 高橋智聡.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 合成CDK4/6阻害剤による肝細胞がん治療. (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡, 盛金丹, 河野晋.
  • 学会等名: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] RB-コレステロールによる未分化性維持機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 9.河野晋, 佐々木信成, 高橋智聡.
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
• [図書] 別冊・医学のあゆみ『がん細胞社会における細胞間相互作用Which intercellular interaction should be targeted in cancer therapy?』 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡, 河野晋.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp