RB1がん抑制遺伝子の代謝制御機能

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03509
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: がん抑制遺伝子 / がん代謝 / CDK4/6阻害剤 / CDK2/4/6阻害剤 / 治療抵抗性 / RAS / EGFR / AMPK

研究実績の概要

RB1がん抑制遺伝子産物は、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁に不活性化し、そのことは、G1期からS期への促進のみでなく、転移、細運命変換や上皮間葉変換等の誘導に寄与する事が知られていた。我々は、このようなコンテクストにおけるRB1機能の分子基盤を探索すべく網羅的な遺伝子発現・代謝解析を行い、脂質代謝のマスターレギュレーターであるSREBP転写因子群や解糖系酵素であるPGAM1,2がRB1のnon canonicalな標的である事等を出した。そして、これらの発見をヒントに、RB1が、細胞周期制御分子や組織特異的転写因子との強調に加え、細胞の代謝を巧妙に節する事によって、細胞の未分化な挙動を制御するというアイデアを得た。本計画では、RB1が代謝を制御するメカニズムとその生理的意義を詳細に解明することによって、がん治療の標的としてのがん代謝の本態に迫ることを目指した。R4年度は、RB1の新規標的として見出したELOVL6の阻害がC16脂肪酸の蓄積によってセラミドが増加、これが細胞死を誘導するメカニズムと耐性発現機構を解明した。またELOVL6阻害の効果が免疫不全マウスにおいては観察されなかったこととELOVL6阻害がSTING経路の活性化を介して数種類のケモカインの発限変化を見出した。RB1とAMPKの関係の探索は、RB1によるMycやRasの正の制御という意外な知見をもたらした。RAS変異がん（肺がん、大腸がん、膵臓がん）にたいしてCDK4/6阻害剤を適応拡大する挑戦を続け、CDK4/6阻害に対する抵抗性発現機序の探索の過程で、RB1とEGFR/Rasシグナルの関係性が浮上した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

CDK4/6およびCDK2/4/6阻害剤の適応拡大の挑戦において、コンビネーション治療のアウトラインを示すとともに、これらへの治療抵抗性のメカニズムの発見に至った。これは予想を超えた進捗であり、特許出願と上位ジャーナルへの投稿を準備中である。ELOVL6阻害がSTING経路の活性化を介して数種類のケモカインの発限を変化させる発見も新規性が高く、今回の課題では当所予期しなかった結果を多く得た。

今後の研究の推進方策

R5年度は、RB1の新規標的として見出したELOVL6のがん治療標的としてのproof of concept 蒐集を目指す。ELOVL6阻害がC16脂肪酸の蓄積によってセラミドが増加、これが細胞死を誘導するメカニズムと耐性発現機構を解明する。また、ELOVL6阻害の効果が免疫不全マウスにおいては観察されなかったこととELOVL6阻害がSTING経路の活性化を介して数種類のケモカインの発限変化に繋がったという観察等から、ELOVL6の新規機能の発見を目指す。正常乳腺細胞におけるRB1とAMPKの関係の探索は、RB1によるMycやRasの正の制御という意外な知見をもたらした。この経路を引き続き探索しRB1によるRASシグナル制御の全容を解明する。KRAS変異がん（肺がん、大腸がん、膵臓がん）にたいしてCDK4/6阻害剤を適応拡大する挑戦を続けている。CDK4/6阻害に対する抵抗性発現機序の探索の過程で、やはりRB1とEGFR/Rasシグナルの関係性が浮上した。今年度このメカニズムと臨床的意義を徹底的に調べる。また、KRAS阻害剤とCDK4/6阻害剤の作用の比較から、RB1-RAS系への介入の薬理的・臨床的意義を考察する。さらに、膵臓がん発症モデルマウス及びPDXマウスを用い、CDK4/6阻害剤コンビネーション治療の前臨床試験とする。RB1の近傍に位置しこれと高頻度に共欠失するSUCLA2遺伝子の解析を行ってきた。今年度、SUCLA2よりもRB1により近い遺伝子の欠失がやはりがん治療の標的になるかどうかを探索する。

備考

金沢大学公開講座「がんを治す;がんの遺伝子診断と治療法の進歩」2022年5月21日　金沢大学サテライトプラザ　（金沢市）

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学/ジョンスホプキンス大学/ブラウン大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学/ジョンスホプキンス大学/ブラウン大学
• [国際共同研究] 南オーストラリア大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: 南オーストラリア大学
• [国際共同研究] 上海交通大学附属病院/復旦大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 上海交通大学附属病院/復旦大学
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba 、Hashiuchi 、Watanabe H、Kimura K、Oshima Y、Tsuchiya K、Murai S、Takahashi C、Matsumoto M、Kitajima S, Yamamoto Y、Honda M、Asahara S、Ravnskjaer K、Horike S、Kaneko S、Kasuga M、Nakano H、Harada K、Inoue H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinoma resistant cell.Cell Death & Disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Kohno S, Pellattiero A, Machida Y, Shibata K, Shintani N, Kohno T, Gotoh N, Takahashi C, Hirao A, Kasahara A, and Scorrano L.
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: - ページ: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The germline factor DDX4 contributes to the chemoresistance of small cell lung cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Noyes C, Kitajima S, Li F, Suita Y, Miriyala S, Isaac S, Ahsan N, Knelson E, Vajdi A, Tani T, Thai TC, Xu D, Murai J, NTapinos N, Takahashi C, Barbie DA and Yajima M.
  • 雑誌名: Commun. Biol 巻: - ページ: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] NFYA promotes the malignant behavior of triple-negative breast cancer through the regulation of lipid metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada Nobuhiro、Ueki Chihiro、Shimazaki Masahiro、Tsujimoto Goki、Kohno Susumu、Muranaka Hayato、Yoshikawa Kiyotsugu、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1101/2022.05.26.493660
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RHEB is a potential therapeutic target in T cell acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Pham Loc Thi、Peng Hui、Ueno Masaya、Kohno Susumu、Kasada Atuso、Hosomichi Kazuyoshi、Sato Takehiro、Kurayoshi Kenta、Kobayashi Masahiko、Tadokoro Yuko、Kasahara Atsuko、Shoulkamy Mahmoud I.、Xiao Bo、Worley Paul F.、Takahashi Chiaki、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 621 ページ: 74～79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.06.089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting Abnormal Cell Cycle in Cancer: A Preface to the Special Issue (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Chiaki、Kato Jun-ya
  • 雑誌名: Onco 巻: 2 ページ: 34～35
  • DOI: 10.3390/onco2010003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selenoprotein P-mediated reductive stress impairs cold-induced thermogenesis in brown fat. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oo SM, Oo HK, Takayama H, Ishii KA, Takeshita Y, Goto H, Nakano Y, Kohno S, Takahashi C, Nakamura H, Saito Y, Matsushita M, Okamatsu-Ogura Y, Saito M and Takamura T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 ページ: -
  • 査読あり
• [学会発表] RB欠失による脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の探索. (2022)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, 曽我朋義,高橋智聡.
  • 学会等名: 第8回がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Pharmacologically targetable metabolic vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 deletion. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C, Linn P, MishiroK, Kunishima M, Watanabe Y and Kohno S.
  • 学会等名: Mechanisms & Models of Cancer, Cold Spring Harbor Laboratory Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] A mutant p53 P72R driven modulation of CXCR5-CXCL13 axis in human B cell lymphoma migration. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gothwal KS, Kohno S, Sato A and Takahashi C.
  • 学会等名: 18th International p53 Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] RB欠損はERK経路の不活性化を介してMYCを不安定化させる. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gong 麟祥, Dominic Chih-Cheng Voon, 高橋智聡, 河野晋.
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部 第40回大会
  • 国際学会
• [学会発表] Application of CDK4/6 inhibition therapies to PDACs. (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Gothwal KS, Kohno S, Sheng J, Takahashi C.
  • 学会等名: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] PDACに対するCdk 4/6阻害療法の応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 張園園, Gothwal KS, 河野晋, 盛金丹, 高橋智聡
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] A mutant p53 P72R driven modulation of CXCR5-CXCL13 axis in human B cell lymphoma-migratio. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gothwal KS, Kohno S, Sato A and Takahashi C
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] SUCLA2遺伝子欠失前立腺がんに対するthymoquinoneの治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, 高橋智聡
  • 学会等名: 第66回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
• [備考] 髙橋智聡研究室ホームページ
  • URL: https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp