RB1がん抑制遺伝子の代謝制御機能

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03509
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: がん / RB / RAS / CDK4/6阻害剤 / KRAS阻害剤 / ELOVL6 / SUCLA2 / がん代謝

研究実績の概要

R5年度は、RB1の新規標的として見出したELOVL6のがん治療標的としてのproof of concept を蒐集した。ELOVL6阻害がC16脂肪酸の蓄積によってセラミドが増加、これが細胞死を誘導するメカニズムと耐性発現機構にAKTが関与する事を見出した。また、ELOVL6阻害がSTING経路の活性化を介して数種類のケモカインの発現変化に繋がる経路を見出した。正常乳腺細胞におけるRB1とAMPKの関係の探索は、RB1によるMycやRasの正の制御という意外な知見をもたらした。この経路を引き続き探索しRB1によるRASシグナル制御にp130が関与する可能性を見出した。KRAS変異がん（肺がん、大腸がん、膵臓がん）に対してCDK4/6阻害剤を適応拡大する挑戦を続けた。CDK4/6阻害に対する抵抗性発現機序にRB1とEGFR/Rasシグナルが関連することを見出した。このメカニズムにSASPが深く関与することを明らかにした。また、KRAS阻害剤とCDK4/6阻害剤の作用の比較から、RB1-RAS系への介入の薬理的・臨床的意義を考察、二剤のKRAS-MAPKヘの影響のキネティックスの違いがSASPを誘導するかどうかを決定することを見出した。さらに、膵臓がん発症モデルマウス用い、CDK4/6阻害剤コンビネーション治療の前臨床試験を進めた。RB1の近傍に位置しこれと高頻度に共欠失するSUCLA2遺伝子の解析を行ってきた。SUCLA2遺伝子欠失細胞を特異的に傷害する化合物を見出しこの創薬展開を行っている。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Differential requirement for IL-2 and IL-23 in the differentiation and effector functions of Th17/ILC3-like cells in a human T cell line (2024)
  • 著者名/発表者名: Momtazkari Sarah、Dev Choudhury Anahita、Yong Zachary Wei Ern、Le Dong Thanh、Nguyen Canh Hiep、Harada Kenichi、Hori Toshiyuki、Osato Motomi、Takahashi Chiaki、Koh Cai Ping、Voon Dominic Chih-Cheng
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/jleuko/qiae034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-drug conjugates of MEK and Akt inhibitors for RAS-mutant cancers (2024)
  • 著者名/発表者名: Fujita Hikaru、Arai Sachiko、Arakawa Hiroshi、Hamamoto Kana、Kato Toshiyuki、Arai Tsubasa、Nitta Nanaka、Hotta Kazuki、Hosokawa Natsuko、Ohbayashi Takako、Takahashi Chiaki、Inokuma Yasuhide、Tamai Ikumi、Yano Seiji、Kunishima Munetaka、Watanabe Yoshihiro
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 102 ページ: 117674～117674
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2024.117674
  • 査読あり
• [雑誌論文] RB1 loss induces quiescent state through downregulation of RAS signaling in mammary epithelial cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Gong L, Voon DC, Nakayama J, Takahashi C and Kohno S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.1612
  • 査読あり
• [雑誌論文] NFYA promotes malignant behavior of triple-negative breast cancer in mice through the regulation of lipid metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Okada Nobuhiro、Ueki Chihiro、Shimazaki Masahiro、Tsujimoto Goki、Kohno Susumu、Muranaka Hayato、Yoshikawa Kiyotsugu、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04987-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line (2023)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Masafumi、Kohno Susumu、Pellattiero Anna、Machida Yukino、Shibata Keitaro、Shintani Norihito、Kohno Takashi、Gotoh Noriko、Takahashi Chiaki、Hirao Atsushi、Scorrano Luca、Kasahara Atsuko
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05768-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The germline factor DDX4 contributes to the chemoresistance of small cell lung cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Noyes Christopher、Kitajima Shunsuke、Li Fengkai、Suita Yusuke、Miriyala Saradha、Isaac Shakson、Ahsan Nagib、Knelson Erik、Vajdi Amir、Tani Tetsuo、Thai Tran C.、Xu Derek、Murai Junko、Tapinos Nikos、Takahashi Chiaki、Barbie David A.、Yajima Mamiko
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04444-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba 、Hashiuchi 、Watanabe H、Kimura K、Oshima Y、Tsuchiya K、Murai S、Takahashi C、Matsumoto M、Kitajima S, Yamamoto Y、Honda M、Asahara S、Ravnskjaer K、Horike S、Kaneko S、Kasuga M、Nakano H、Harada K、Inoue H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of CSGALNACT2 Promotes Ovarian Cancer Migration and Invasion Through the MAPK/ERK Signaling Pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: 4.Ma M, Wu M, Gu S, Yang J, Wang C, Zhang Y, Cheng S, Xu S, Zhang M, Wu Y, Zhao Y, Tian X, Takahashi C, Sheng J, and Wang Y
  • 雑誌名: Cellular Oncol 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [学会発表] The mechanism whereby PDAC resists to CDK inhibition. (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Gothwal KS, Kohno S and Takahashi C.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 2-OG代謝を標的としたRB-SUCLA2欠失前立腺がん治療法の確立 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, 高橋智聡
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 膵がんのCDK阻害剤耐性発現機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡
  • 学会等名: 第61回日本癌治療学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting RB1 status in cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: Gynecologic Oncology Symposium (Shanghai)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KRAS阻害剤の基礎 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第36回学術大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所HP
  • URL: https://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp