HTLV-1によるマルチモードウイルス発がん機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03514
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 安永 純一朗 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40362404)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: HTLV-I / HBZ

研究実績の概要

研究代表者はヒトT細胞白血病ウイルス1型 (HTLV-1)による成人T細胞白血病 (ATL) 発がん機序を解析する中で、HTLV-1プロウイルスのマイナス鎖にコードされるHTLV-1 bZIP factor (HBZ) の転写産物がタンパク質をコードするmRNAであるだけでなく、機能的RNAとしてヒト遺伝子の転写制御に関与していることを見出し、coding機能とnon-coding機能を併せ持つRNA、いわゆるbifunctional RNAという新しいカテゴリーに属する遺伝子としてその分子機構及び発がんにおける役割について研究を推進した。トランスクリプトーム解析により、HBZ遺伝子のRNAとタンパク質はそれぞれに異なった機序でヒトTP73遺伝子を発現誘導することが明らかとなった。さらにこのTP73遺伝子のスプライシング アイソフォームの一つであるTAp73は、①細胞の乳酸トランスポーターであるMCT1・MCT4を介した乳酸排泄の促進、②エピゲノム制御に重要な役割を果たすEZH2遺伝子の発現亢進を惹起し、がん細胞において重要な「がん代謝」及び「エピゲノム異常」を促進することが判明した。さらにXenograft modelによるin vivo実験で乳酸排泄阻害剤（syrosingopine：MCT1・MCT4阻害剤）がATL細胞の増殖抑制作用を有することを発見した。これらの結果を、国際誌Blood Cancer Discovery誌に原著論文として報告した（Toyoda K, Yasunaga JI, et al. Blood Cancer Discov, 2023 Sep 1;4(5):374-393. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-22-0139.）。これまで「がん代謝」を標的としたATLの治療薬は無く、今後の新薬開発における有望な治療標的として期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Vulnerability to APOBEC3G linked to the pathogenicity of deltaretroviruses (2024)
  • 著者名/発表者名: Shichijo Takafumi、Yasunaga Jun-ichirou、Sato Kei、Nosaka Kisato、Toyoda Kosuke、Watanabe Miho、Zhang Wenyi、Koyanagi Yoshio、Murphy Edward L.、Bruhn Roberta L.、Koh Ki-Ryang、Akari Hirofumi、Ikeda Terumasa、Harris Reuben S.、Green Patrick L.、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 121 ページ: e2309925121
  • DOI: 10.1073/pnas.2309925121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti‐HTLV‐1 immunity combined with proviral load as predictive biomarkers for adult T‐cell leukemia‐lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Asami、Yasunaga Jun‐ichirou、Liang Lihan、Zhang Wenyi、Sunagawa Junya、Nakaoka Shinji、Iwami Shingo、Kogure Yasunori、Ito Yuta、Kataoka Keisuke、Nakagawa Masanori、Iwanaga Masako、Utsunomiya Atae、Koh Ki‐Ryang、Watanabe Toshiki、Nosaka Kisato、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 ページ: 310～320
  • DOI: 10.1111/cas.15997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significant response of patients with transformed follicular lymphoma with rapid disease progression to CAR-T therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirano Taichi、Tatetsu Hiro、Ueno Shikiko、Shichijo Takafumi、Furukawa Shota、Tsujihashi Mizuho、Miyakawa Toshikazu、Shiraishi Shinya、Higuchi Yusuke、Uchiba Mitsuhiro、Yasunaga Jun-ichirou、Nosaka Kisato、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 巻: 63 ページ: 266～269
  • DOI: 10.3960/jslrt.23033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conversion of raltegravir carrying a 1,3,4-oxadiazole ring to a hydrolysis product upon pH changes decreases its antiviral activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Tomofumi、Okumura Mayu、Takamune Nobutoki、Hirotsu Tatsunori、Sugiura Masaharu、Yasunaga Junichiro、Nakata Hirotomo
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 3 ページ: pgad446
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Waldenstrom's macroglobulinemia-like B cell lymphoma with MYD88 L265P mutation and t(14;18)(q32;q21) involving IGH-MALT1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Furuta Rie、Tatetsu Hiro、Yasunaga Jun-ichirou、Ueno Mitsunori、Oshiro Kento、Kumanomido Satoshi、Kawano Yawara、Higuchi Yusuke、Honda Yumi、Mikami Yoshiki、Nosaka Kisato、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 20 ページ: 100389～100389
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2023.100389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust prognostic value of histologic transformation in patients with early progression of follicular lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Shichijo Takafumi、Tatetsu Hiro、Nosaka Kisato、Higuchi Yusuke、Kikukawa Yoshitaka、Toyoda Kosuke、Shiraishi Shinya、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 64 ページ: 1706～1710
  • DOI: 10.1080/10428194.2023.2226429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prophylactic effect of tixagevimab?cilgavimab on COVID-19 infection and death in Japanese patients with B cell lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Tatetsu Hiro、Higuchi Yusuke、Shichijo Takafumi、Oda Kazutaka、Nakata Hirotomo、Yasunaga Jun-ichirou、Nosaka Kisato、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 ページ: 303～305
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03629-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The helicase-like transcription factor redirects the autophagic flux and restricts human T cell leukemia virus type 1 infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Beauvois Aur?lie、Gazon H?l?ne、Chauhan Pradeep Singh、Jamakhani Majeed、Jacques Jean-Rock、Thiry Marc、Dejardin Emmanuel、Valentin Emmanuel Di、Twizere Jean-Claude、P?lopon?se Jean-Marie、Njock Makon-S?bastien、Yasunaga Jun-Ichirou、Matsuoka Masao、Hama?dia Malik、Willems Luc
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 ページ: e2216127120
  • DOI: 10.1073/pnas.2216127120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HTLV-1 bZIP Factor-Induced Reprogramming of Lactate Metabolism and Epigenetic Status Promote Leukemic Cell Expansion (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Kosuke、Yasunaga Jun-ichirou、Shichijo Takafumi、Arima Yuichiro、Tsujita Kenichi、Tanaka Azusa、Salah Tarig、Zhang Wenyi、Hussein Osama、Sonoda Miyu、Watanabe Miho、Kurita Daisuke、Nakashima Kazutaka、Yamada Kyohei、Miyoshi Hiroaki、Ohshima Koichi、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: 4 ページ: 374～393
  • DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-22-0139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HTLV-1関連疾患発症リスク判定におけるGag免疫応答の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田麻美、安永純一朗、Lihan Liang, Wenyi Zhang, 砂川純也、中岡慎治、岩見真吾、木暮泰寛、伊藤勇太、片岡圭亮、中川正法、岩永正子、宇都宮與、高起良、渡邉俊樹、野坂生郷、松岡雅雄
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 樹状細胞形質を有するATL細胞のHTLV-1特異的免疫応答における意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 美穂、安永 純一朗、Salah Tarig、Hussein Osama、野坂 生郷、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会総会
• [学会発表] Unveiling the impact of anti-CCR4 mAb treatment on immune cell dynamics in ATL patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Osama Hussein, Kosuke Toyoda, Masao Matsuoka, Jun-ichirou Yasunaga.
  • 学会等名: 9th Annual Meeting of the Japanese HTLV-1 Society
• [学会発表] TGF-β活性化によるHBZタンパクの局在変化はATL発がんに寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 張 文怡, 安永 純一朗, 七條 敬文, 松岡 雅雄
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Effect of CAR-T therapy on LBCL patients with progression disease (PD) just before infusion (2023)
  • 著者名/発表者名: 平野太一，立津央，樋口悠介，七條敬文，上野志貴子，安永 純一朗，野坂生郷，松岡雅雄
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Prophylactic effect of tixagevimab-cilgavimab on COVID-19 infection in B-cell lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kisato Nosaka, Hiro Tatetsu , Yusuke Higuchi, Takafumi Shichijo, Kazutaka Oda，Hirotomo Nakata, Jun-ichirou Yasunaga, Masao Matsuoka
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATL cells with dendritic cell markers induce immune responses to HTLV-1. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miho Watanabe, Jun-ichirou Yasunaga, Salah Tarig, Hussein Osama, Kisato Nosaka, Masao Matsuoka.
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Impact of sensitivity to 2nd and 3rd line therapy in refractory/relapsed large B-cell lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiro Tatetsu, Takafumi Shichijo, Kisato Nosaka, Yusuke Higuchi, Jun-ichirou Yasunaga, Masao Matsuoka.
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] EBV-associated T and B cell lymphoproliferative disorder after autologous PBSCT for B cell lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Izaki, Hiro Tatetsu, Kiho Yokoo, Hotaka Namie, Himari Kudo, Yusuke Higuchi, Takafumi Shichijo, Jun-ichirou Yasunaga, Yoshiki Mikami, Kisato Nosaka, Masao Matsuoka.
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Five months lasting persistent positivity of SARS-CoV-2 and recurrent COVID-19 in a patient with CLL. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishimura, Kisato Nosaka, Mizuho Tsujihashi, Hayato Daitoku, Hirotomo Nakata, Jun-ichirou Yasunaga, Masao Matsuoka.
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A novel mechanism for HTLV-1 replication by open chromatin region in the provirus (2023)
  • 著者名/発表者名: 園田未祐, 安永純一朗, 野坂生郷, 田中梓, 松岡雅雄
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] The Roles of Yin Yang 1 in the persistence of HTLV-1. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tarig Salah, Jun-ichirou Yasunaga, Takafumi Shichijo, Masao Matsuoka.
  • 学会等名: 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] Immune Restoration in ATL Patients After Anti-CCR4 mAb Treatment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Osama Hussein, Kosuke Toyoda, Masao Matsuoka, Jun-ichirou Yasunaga.
  • 学会等名: 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] 診断に苦慮したATLL with HTLV-1-infected HRS-like cellsの1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野坂生郷、立津央、樋口悠介、古川翔大、七條敬文、安永純一朗、川上史、三上芳喜、加留部謙之輔、松岡雅雄
  • 学会等名: 第63回日本リンパ網内系学会総会
• [備考] 発がんウイルスHTLV-1はヒトへ適応できていないことで病気を引き起こす
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/202403027
• [備考] 我が国に感染者が多い【がんウイルス HTLV-1】の新たな発がん機構・治療標的を発見
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20230524