新規S100A8/A9阻害分子の発見に基づいたがん脳指向転移の機構解明とその制御

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03516
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70379840)
• 研究分担者: 山本 健一 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (00711798) ; 近藤 英作 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30252951) ; 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880) ; 木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40518297) ; 西堀 正洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (50135943) ; 村田 等 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (90579096)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: S100A8/A9 / HRG / 転移 / 阻害作用 / がん

研究実績の概要

S100A8/A9誘導性脳指向性転移をHRGがどのように阻害するかの分子原理の解明ならびにHRGによるがん転移抑制補充療法の有効性の可能性を検討した。本年度の成果は次の通りである。①HRGがS100A8/A9を物理的に吸着し、S100A8/A9のがん細胞への受容体を介した作用を消失させることを明らかにした。②脳転移が起こっている肺がん患者において血中のHRGが顕著に低下していることを明らかにした（S100A8/A9は顕著に上昇）。③マウスの肝臓においてHRG産生を低下させると、がん細胞の肺・脳転移が劇的に加速した。④HRGのがん転移抑制補充療法を行うため、HRG組み換えタンパク質の高効率産生系を確立し、計画実験に必要なHRG組み換えタンパク質を大量調製した。しかし、HRGは血中半減期が短いことが判明し、これを克服すべくHRGに抗体IgGのFcを融合させたHRG-Fcを新たに作成した。当HRG-FcはS100A8/A9吸着能を失うことなく半減期の顕著な延長につながった。現在、HRG-Fcのがん転移抑制の有効性についてマウスモデルにて検討中である。⑤HRGによるS100A8/A9吸着のみでは、HRGによるがん転移防御のすべてを説明することができず、その他の可能性についても追求した。HRGはS100A8/A9で刺激していないがん細胞に対しても運動能や増殖を抑制することから、何らかの受容体を介した作用とS100A8/A9吸着作用が複合的に働いてがん細胞の転移防御に大きく寄与していることが判明した。がん細胞そのものに対して働くHRGの受容体に関して新規候補を19種見出すことに成功した。これらの中から、がん細胞で働く受容体2種を同定した。現在、これら2つの受容体のがん抑制シグナル伝達・機能の本態解明について研究を続行している。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PPARα activation partially drives NAFLD development in liver-specific Hnf4a-null mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasano-Camones Carlos Ichiro、Takizawa Masayuki、Ohshima Noriyasu、Saito Chinatsu、Iwasaki Wakana、Nakagawa Yuko、Fujitani Yoshio、Yoshida Ryo、Saito Yoshifumi、Izumi Takashi、Terawaki Shin-Ichi、Sakaguchi Masakiyo、Gonzalez Frank J、Inoue Yusuke
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/jb/mvad005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LOXL1 and LOXL4 are novel target genes of the Zn2+-bound form of ZEB1 and play a crucial role in the acceleration of invasive events in triple-negative breast cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Daisuke、Yamamoto Ken-ichi、Maruyama Akihiro、Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Chen Youyi、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Murata Hitoshi、Gohara Yuma、Jiang Fan、Zhou Jin、Ruma I Made Winarsa、Sumardika I Wayan、Yamauchi Akira、Kuribayashi Futoshi、Toyooka Shinichi、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1142886
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SPRED2: A Novel Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition and Stemness in Hepatocellular Carcinoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Gao Tong、Yang Xu、Fujisawa Masayoshi、Ohara Toshiaki、Wang Tianyi、Tomonobu Nahoko、Sakaguchi Masakiyo、Yoshimura Teizo、Matsukawa Akihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 4996～4996
  • DOI: 10.3390/ijms24054996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histidine-Rich Glycoprotein Suppresses the S100A8/A9-Mediated Organotropic Metastasis of Melanoma Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Wake Hidenori、Inoue Yusuke、Ruma I Made Winarsa、Suzawa Ken、Gohara Yuma、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 10300～10300
  • DOI: 10.3390/ijms231810300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exosomal Wnt7a from a low metastatic subclone promotes lung metastasis of a highly metastatic subclone in the murine 4t1 breast cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Chunning、Yoshimura Teizo、Tian Miao、Wang Yuze、Kondo Takamasa、Yamamoto Ken-Ichi、et al.
  • 雑誌名: Breast Cancer Research 巻: 24 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13058-022-01557-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of pancreatic cancer-cell growth and metastasis in vivo by a pyrazole compound characterized as a cell-migration inhibitor by an in vitro chemotaxis assay (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Shuichiro、Miyano Kei、Choshi Tominari、Sugisawa Norihiko、Nishiyama Takashi、Kotouge Rika、et al.
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 155 ページ: 113733～113733
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Blockage of S100A8/A9 Ameliorates Ischemia?Reperfusion Injury in the Lung (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakata Kentaro、Okazaki Mikio、Sakaue Tomohisa、Kinoshita Rie、Komoda Yuhei、Shimizu Dai、Yamamoto Haruchika、Tanaka Shin、Suzawa Ken、Shien Kazuhiko、Miyoshi Kentaroh、Yamamoto Hiromasa、Ohara Toshiaki、Sugimoto Seiichiro、Yamane Masaomi、Matsukawa Akihiro、Sakaguchi Masakiyo、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Bioengineering 巻: 9 ページ: 673～673
  • DOI: 10.3390/bioengineering9110673
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibiting S100A8/A9 attenuates airway obstruction in a mouse model of heterotopic tracheal transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Dai、Okazaki Mikio、Sugimoto Seiichiro、Kinoshita Rie、Nakata Kentaro、Tanaka Shin、Hashimoto Kohei、Miyoshi Kentaroh、Yamane Masaomi、Matsukawa Akihiro、Sakaguchi Masakiyo、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 629 ページ: 86～94
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toll-like receptor 4 promotes bladder cancer progression upon S100A8/A9 binding, which requires TIRAP-mediated TPL2 activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Herik Rodrigo Acosta Gonzalez、Tomonobu Nahoko、Yoneda Haruka、Kinoshita Rie、Mitsui Yosuke、Sadahira Takuya、et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 634 ページ: 83～91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん転移におけるS100A8/A9の機能解明とその制御 ーHRGの発見による新展開ー (2022)
  • 著者名/発表者名: 阪口政清
  • 学会等名: 日本血液製剤機構中央研究所基礎研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 軸索変性誘導分子 SARM1の阻害剤開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村田 等、安藤 隆幸、大磯 和真、友信 奈保子、山本 健一、木下 理恵、阪口 政清
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] 炎症性疾患に対する抗S100A8/A9抗体療法におけるマクロファージの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下理恵、小林和子、荒木恒太、佐藤博紀、友信奈保子、村田等、許南浩、豊岡伸一、阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第94回大会
• [学会発表] Lysyl oxidase-like 4 is prominent in breast cancer progression through its en]ymatic activities (2022)
  • 著者名/発表者名: Ni Luh Gede Yoni Komalasari, Nahoko Tomonobu, Fan Jiang, Acosta Gonzalez Herik Rodrigo, Yuma Gohara, Ken-ichi Yamamoto, Rie Kinoshita, Hitoshi Murata, Yusuke Inoue, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 日本組織培養学会第94回大会
• [学会発表] REIC protein suppresses tumor progression through PD-L1 regulation in cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Hitoshi Murata, Ken-ichi Yamamoto, Masayoshi Namba, Nam-ho Huh, Hiromi Kumon, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 日本組織培養学会第94回大会
• [学会発表] REIC タンパク質による免疫チェックポイント制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 合原 勇馬、友信 奈保子、木下 理恵、山本 健一、阪口 政清
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍微小環境を悪性化する S100A8/A9 を標的としたがん治療薬の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下 理恵、友信 奈保子、山内 明、二見 淳一郎、近藤 英作、豊岡 伸一、阪口 政清
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HRG によるメラノーマの S100A8/A9 を介した脳指向性転移抑制効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 友信 奈保子、Yoni Komalasari、合原 勇馬、木下 理恵、山本 健一、山内 明、近藤 英作、豊岡 伸一、阪口 政清
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] S100A8/A9-NPTNb シグナルによる肺がん転移メカニズムの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本 健一;友信 奈保子;木下 理恵;二見 淳一郎;山内 明;豊岡 伸一;近藤 栄作;阪口 政清
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 細胞動態アッセイデバイス TAXIScan で見出された化合物は腫瘍増大と転移の両方を抑える (2022)
  • 著者名/発表者名: 山内 明、山村 真弘、片瀬 直樹、友信 奈保子、木下 理恵、阪口 政清、岡本 秀一郎
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] REIC/Dkk-3の受容体への結合はトリプルネガティブ乳がんのPD-L1の発現を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉澤 智香子,合原 勇馬,友信 奈保子,木下 理恵,二見 淳一郎,村田 等山本 健一,阪口 政清
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会