KRAS/LKB1変異型肺がんが示す免疫チェックポイント阻害薬治療耐性の克服

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03521
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 北嶋 俊輔 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞生物部, 研究員 (90566465)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 非小細胞肺がん / KRAS / STING / STK11 / LKB1

研究成果の概要

これまでに研究代表者は、免疫チェックポイント阻害薬抵抗性を示すKRAS-LKB1変異（KL）型非小細胞肺がん(NSCLC)において、細胞質内DNAセンサーであるSTINGの不活性化が免疫原性低下に寄与することを明らかにした。そこで本研究では、薬剤スクリーニングによりSTING経路を活性化する薬剤を探索し、紡錘体チェックポイントキナーゼMPS1に対する阻害薬が、KL型NSCLCに対して微小核形成を介してSTING経路を効率的に活性化することを見出した。またKL型NSCLCマウスモデルにおいて、MPS1阻害剤の奏功にはSTING依存的なCD8陽性T細胞の腫瘍内遊走が重要であることを明らかにした。

自由記述の分野

腫瘍生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本国内における肺癌の死亡率は男性で第１位、女性で第２位となっており、年間7万人以上の人々が肺がんで亡くなっている。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、がん治療に革命をもたらし、現在の肺がん薬物治療の根幹を成しているが、一部のがん患者にしか奏功しない。ICI治療抵抗性を示す代表的ながん種であるKRAS-LKB1変異型非小細胞肺がんをモデルとして、がん組織の免疫原性が低下する分子機序を理解し、その成果に基づきICI治療抵抗性の克服を目指す。