がん抑制遺伝子PHLDA3による臓器を超えた神経内分泌腫瘍抑制メカニズムの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03523
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 大木 理恵子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 独立ユニット長 (70356252)
• 研究分担者: 清野 透 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, プロジェクトリーダー (10186356) ; 小嶋 基寛 国立研究開発法人国立がん研究センター, 臨床開発センター, ユニット長 (30338470)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 神経内分泌腫瘍 / Akt / がん

研究実績の概要

応募者らは、PHLDA3ががん抑制遺伝子であり、Akt抑制因子をコードしていることを明らかにした。また、①膵NET症例解析から、おおよそ７割の症例でPHLDA3機能が失われていること、②PHLDA3機能が失われている膵NET患者の予後は不良で、がんの悪性度が高いことを示した。本研究では、PHLDA3遺伝子欠損NETマウスモデルおよびNET細胞株を対象に、正常な神経内分泌組織から前がん病変、さらには悪性NETへと変化する過程を分子レベルで解析し、NET発症の進行とともにどのような細胞内シグナルの異常が生じるか、その分子メカニズムを解明した。また、ヒトNETコホートを用いた網羅的ゲノム解析の結果とマウスモデル等から得た結果とを比較検証した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tissue factor-induced fibrinogenesis mediates cancer cell clustering and multiclonal peritoneal metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Makoto Miyazaki, Ayaka Nakabo, Yoshiko Nagano, Yuko Nagamura, Kazuyoshi Yanagihara, Rieko Ohki, Yoshikazu Nakamura, KiyokoFukami, JunKawamoto, Kenji Umayahara, Masaru Sakamoto, Keiichi Iwaya, and Hideki Yamaguchi.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 553 ページ: 215983
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215983
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PHLDA3 is an important downstream mediator of p53 in squamous cell carcinogenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Megumi Saito, Akane Sada, Masaki Fukuyo, Kiyono Aoki, Kazuhiro Okumura, Yuko Tabata, Yu Chen, Atsushi Kaneda, Yuichi Wakabayashi and Rieko Ohki.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 142 ページ: 1040-1049
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrin α5 mediates cancer cell-fibroblast adhesion and peritoneal dissemination of diffuse-type gastric carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyamoto, Yoshiko Nagano, Makoto Miyazaki, Yuko Nagamura, Kazuki Sasaki, Takeshi Kawamura, Kazuyoshi Yanagihara, Toshio Imai, Rieko Ohki, Masakazu Yashiro, Masato Tanaka, Ryuichi Sakai and Hideki Yamaguchi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 526 ページ: 335-345
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Elucidation of the role of the p53 pathway in pancreatic neuroendocrine tumor. (2022)
  • 著者名/発表者名: Rieko Ohki
  • 学会等名: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PHLDA3 suppresses the malignant progression of non-functional PanNET by regulating cell differentiation and metabolism. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Chen, Rieko Ohki
  • 学会等名: The 18th International p53 workshop
  • 国際学会
• [学会発表] PHLDA3は膵島細胞の分化と代謝を制御することで非機能性膵神経内分泌腫瘍の悪性化を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: チン ヨ、大木理恵子
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] p53-PHLDA3経路はドキソルビシン誘発性心毒性による心機能障害を惹起する (2022)
  • 著者名/発表者名: 野中 美希、大島 佳織、上園 保仁、大木 理恵子
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] IER5-HSF1経路は卵巣がん細胞の増殖と腹膜播種を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村萌、植野 さやか、山本 樹、浅野 良則、田端 裕子、田中 知明、葛山 智久、佐谷 秀行、大木 理恵子
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] p53標的遺伝子p53PAD5は腸管上皮細胞にストレス抵抗性を付与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本 樹、青木 清乃、高野 洋志、山本 采佳、山野 荘太郎、大島 正伸、八尾 良司、渡邊 利雄、田中 知明、大木 理恵子
  • 学会等名: 第35回発癌病理研究会
• [学会発表] PHLDA3欠損ブタの作出と異種膵島移植への可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂田 直昭, 大木 理恵子, 中野 和明, 渡邊 将人,吉松 軍平, 角 昭一郎, 小玉 正太, 長嶋 比呂志
  • 学会等名: 第25回日本異種移植研究会
• [備考] 基礎腫瘍学ユニットホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/index.html