胃癌間質の組織型別分子サブタイピングに基づいた抗ストローマ治療戦略の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03531
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889)
• 研究分担者: 岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777) ; 須田 年生 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腫瘍微小環境 / 胃癌 / CAFs / 細胞老化

研究実績の概要

腫瘍間質中のCancer associated fibroblasts (CAFs)は、様々な液性因子を分泌し癌進展に関わっている。一方、CAFsには均一の細胞集団ではなく、多様性の存在が明らかになってきている。本研究の目的は、びまん性・腸型胃癌組織から樹立したCAFsバイオバンクを用いたシングルセル解析（RNAシーケンシング・プロテオミクス）により、組織型別の胃癌間質分子サブタイピングをおこない、癌進展や薬剤抵抗性獲得を制御する新規治療ターゲットを創出することである。
現在、３０症例の胃がん組織からシングルセルRNAシーケンシングを完了している状況である。また、胃癌切除検体を用いて、CAFsのマーカーであるαSMAの免疫染色・定量化を行い、予後との関連性を評価したところ、腫瘍間質にCAFsが多い症例は有意に予後不良であった。シングルセルRNAシーケンシングの結果から腫瘍間質を形成するCAFs分画には３つのサブグループが存在することを同定しており、今後は各グループに特徴的な遺伝子の発現パターンを明らかにしていく。またCAFsの細胞老化の観点からも検討をおこなっており、老化したCAFsがSASPと呼ばれる分泌形質を呈するメカニズムとしてEZH2発現低下を介したH3K27トリメチル化の低下を同定した。さらに、SASPを呈するCAFsが胃癌進展および転移形成に働くことを、腹膜播種マウスモデルを用いて明らかにしてきた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

胃癌症例のサンプル集積は順調に進んでおり、シーケンシングに向けた準備は問題なく遂行できている。また、胃癌腹膜播種に伴うがん性腹水中に存在する老化線維芽細胞の存在を明らかにし、研究成果を原著論文として報告した。

今後の研究の推進方策

今後は、胃癌組織からのシングルセルRNAシーケンシングデータを解析し、胃がん間質中CAFsのヘテロジェネイティに着目した検討を進める。さらに、胃がん進展を促進するこれらのCAFs分画を、いかに薬剤で制御するかについて線維化腫瘍を形成するマウスモデルを用いた検討を行っていく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Duke-NUS Medical School
• [国際共同研究] MD-Anderson Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: MD-Anderson Cancer Center
• [雑誌論文] Metabolic shift to serine biosynthesis through 3-PG accumulation and PHGDH induction promotes tumor growth in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoyama R, Yasuda-Yoshihara N, Kitamura F, Yasuda T, Bu L, Yonemura A, Uchihara T, Arima K, Hu X, Jun Z, Okamoto Y, Akiyama T, Yamashita K, Nakao Y, Yusa T, Kitano Y, Higashi T, Miyata T, Imai K, Hayashi H, Yamashita YI, Mikawa T, Kondoh H, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 523 ページ: 29～42
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of the Diagnostic Efficiency of a Liquid Biopsy Assay for Early Detection of Gastric Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi D, Zhu Z, Chen Y, Toden S, Huo X, Kanda M, Ishimoto T, Gu D, Tan M, Kodera Y, Baba H, Li W, Chen J, Wang X, Goel A
  • 雑誌名: JAMA Network Open 巻: 4 ページ: 2121129～2121129
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.21129
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protocol to establish cancer-associated fibroblasts from surgically resected tissues and generate senescent fibroblasts (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Akiyama T, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 2 ページ: 100553～100553
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Izumi D, Iwagami S, Eto K, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Ohguchi H, Okada S, Matsusaki K, Sashida G, Takahashi A, Tan P, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 ページ: 108779～108779
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Conflicting metabolic alterations in cancer stem cells and regulation by the stromal niche (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, I Ishimoto T, Baba H
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 17 ページ: 8～12
  • DOI: 10.1016/j.reth.2021.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] スキルス胃癌免疫微小環境リモデリングによる治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第93回日本胃癌学会総会
• [学会発表] 複合がん免疫療法に向けたスキルス胃癌間質リプログラミング分子基盤の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第29回JDDW 2021シンポジウム8「がん微小環境を標的とした消化器がん治療の新展望」
• [学会発表] 34th Workshop of the European Helicobacter and Microbiota Study Group (2021)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: Extracellular vesicles from cancer-associated fibroblasts induce drug resistance.
  • 国際学会 / 招待講演