胃癌間質の組織型別分子サブタイピングに基づいた抗ストローマ治療戦略の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03531
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889)
• 研究分担者: 岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777) ; 須田 年生 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腫瘍微小環境 / 胃癌 / CAFs / 多様性 / 抗PD-1抗体

研究実績の概要

腫瘍間質中のCancer associated fibroblasts (CAFs)は、様々な液性因子を分泌し癌進展に関わっている。一方、CAFsには均一の細胞集団ではなく、多様性の存在が明らかになってきている。本研究の目的は、びまん性・腸型胃癌組織のCAFsに焦点を当て、シングルセル解析により組織型別の胃癌間質分子サブタイピングをおこない、癌進展や薬剤抵抗性獲得を制御する新規治療ターゲットを創出することである。
３０症例を超える胃癌組織からのシングルセルRNAシーケンシングデータを解析により、腫瘍間質を形成するCAFs分画には３つのサブグループが存在することを同定した。中でも、線維芽細胞の活性化マーカーとして知られるFibroblast Activation Protein (FAP)陽性のCAFサブタイプの存在は、胃がん患者の予後不良と有意に相関性を有していることが明らかになった。
また、マウス胃癌細胞の移植と培養を繰り返しおこなうシリアルトランスプラントによって、高度線維化を伴う腫瘍を形成するマウスモデルを作製しており、10X VISIUMを用いたSpatial Transcriptomicsにより、線維化腫瘍の間質は３つの異なるクラスターに分類され、特定のクラスターでは好中球の遊走に関わるケモカイン発現が有意に高いことが分かった。またシングルセルRNA シーケンシングによる解析からは、免疫抑制性微小環境の形成に働くPMN-MDSCsの腫瘍内浸潤亢進を証明している。線維化腫瘍マウスモデルを用いてPDGFRシグナルの阻害による腫瘍間質リプログラミングにともない、抗PD-1抗体に対する治療抵抗性が改善することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Duke-NUS Medical School
• [国際共同研究] MD-Anderson Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: MD-Anderson Cancer Center
• [雑誌論文] Stromal Reprogramming through Dual PDGFRα/β Blockade Boosts the Efficacy of Anti?PD-1 Immunotherapy in Fibrotic Tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Yasuda T, Uchihara T, Yasuda-Yoshihara N, Tan Benjy J.Y., Yonemura At, Semba T, Yamasaki J, Komohara Y, Ohnishi K, Wei F, Fu L, Zhang J, Kitamura F, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Tsukamoto H, Umemoto T, Masuda M, Nagano O, Satou Y, Saya H, Tan P, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 83 ページ: 753～770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor microenvironmental <scp>15‐PGDH</scp> depletion promotes fibrotic tumor formation and angiogenesis in pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Bu L, Yonemura A, Yasuda‐Yoshihara N, Uchihara T, Ismagulov G, Takasugi S, Yasuda T, Okamoto Y, Kitamura F, Akiyama T, Arima K, Itoyama R, Zhang J, Fu L, Hu X, Wei F, Arima Y, Moroishi T, Nishiyama K, Sheng G, Mukunoki T, Otani J, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 ページ: 3579～3592
  • DOI: 10.1111/cas.15495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gut microbiome in gastrointestinal cancer: a friend or foe? (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu Yang、Baba Yoshifumi、Ishimoto Takatsugu、Gu Xi、Zhang Jun、Nomoto Daichi、Okadome Kazuo、Baba Hideo、Qiu Peng
  • 雑誌名: International Journal of Biological Sciences 巻: 18 ページ: 4101～4117
  • DOI: 10.7150/ijbs.69331
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular MUC20 variant 2 maintains mitochondrial calcium homeostasis and enhances drug resistance in gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fu Lingfeng、Yonemura Atsuko、Yasuda-Yoshihara Noriko、Umemoto Terumasa、Zhang Jun、Yasuda Tadahito、Uchihara Tomoyuki、Akiyama Takahiko、Kitamura Fumimasa、Yamashita Kohei、Okamoto Yuya、Bu Luke、Wei Feng、Hu Xichen、Liu Yang、Ajani Jaffer A.、Tan Patrick、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 ページ: 542～557
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01283-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell atlas of lineage states, tumor microenvironment and subtype-specific expression programs in gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumar V, Ramnarayanan K, Sundar R, Padmanbahan N, Srivastava S, Koiwa M, Yasuda T, Koh V, Huang K, Tay S, Ho S, Tan A, Ishimoto T, Kim G, Shabbir A, Chen Q, Biyan Z, Xu S, Lam K, Lum H, Teh M, Yong W, So J and Tan P
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: 12 ページ: 670～691
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0683
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MEK Inhibition Suppresses Metastatic Progression of KRAS-Mutated Gastric Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki J, Hirata Y, Otsuki Y, Suina K, Saito Y, Masuda K, Okazaki S, Ishimoto T, Saya H, Nagano O
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 113 ページ: 916~925
  • DOI: 10.1111/cas.15244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Qiu P, Ishimoto T, Fu L, Zhang J, Zhang Z, Liu Y
  • 雑誌名: Front Cell Infect Microbiol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3389/fcimb.2022.733992
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Single-cell proteomic profiling of malignant ascites in gastric cancer reveals the microenvironment promoting peritoneal dissemination (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program AMini-Symposium 「Applications of mass cytometry in basic and clinical research」
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single-cell proteomic profiling of malignant ascites in gastric cancer reveals the microenvironment promoting peritoneal dissemination (2022)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会、フォーラム2F-07 「個体レベルの生命科学の創発」
  • 招待講演
• [学会発表] PDGFR阻害によるスキルス胃癌間質リプログラミングを介した複合がん免疫療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第33回日本消化器癌発生学会総会