研究課題
本年度は、免疫細胞における脂肪酸代謝酵素SCD1の意義とSCD1阻害剤の抗腫瘍免疫応答への作用と作用機序の解明を目指した。その結果、ヒトとマウスの免疫細胞において、SCD1阻害剤は、直接的にCD8+T細胞の増殖やサイトカイン産生、および樹状細胞のT細胞活性化能を増強することを見出した。その作用機序として、がん細胞とは異なり、SCD1はERストレスの低減を介して作用することが明らかになった。SCD1阻害剤は、がん細胞だけでなく、抗腫瘍T細胞からの樹状細胞リクルートケモカインの産生も増強し、その産生量はT細胞の方が多いことから、SCD1阻害剤のマウス腫瘍モデルへのin vivo投与では、まずがん細胞からのケモカイン産生増強により樹状細胞が腫瘍内にリクルートされ、その後に誘導されて腫瘍浸潤するT細胞は、より多くのケモカインを腫瘍内で産生させて、抗腫瘍免疫応答を増幅させる可能性が示唆された。また、抗PD-1抗体治療を受けた非小細胞肺がん患者の血清中SCD1関連脂肪酸を測定したところ、SCD1活性を反映するパルメトオレイン酸・パルミチン酸比が、治療前に高値の患者では、抗PD-1抗体投与後の生存が不良であることが判明し、ヒトのがんでもSCD1が抗腫瘍T細胞応答を抑制する可能性が示された。本研究により、がん細胞では、SCD1はがん遺伝子β-カテニンシグナルと双方向性に作用して、ケモカイン産生低下を介して間接的に樹状細胞や抗腫瘍CD8+T細胞応答を抑制すること、またERストレスを介して直接的にT細胞を抑制することが明らかになり、SCD1は、がん免疫療法における診断・治療標的となり得ることが判明した。マウス腫瘍モデルへのSCD1阻害剤投与は 抗腫瘍T細胞応答の増強を介して抗PD-1抗体の抗腫瘍効果を増強することから、今後の複合がん免疫療法の開発に有用となる可能性が示された。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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