| 研究実績の概要 |
BRAF変異は、がんの8％程度に認めるドライバー遺伝子異常である。その多くはV600E変異であるが、遺伝子パネル検査の発展に伴いV600以外の変異も同定されている。変異BRAFは、キナーゼ活性に従い3つのサブタイプ（Class I～Class III)に分類され、申請者はその分類が治療に生かせることを示してきたが、サブタイプ分類されていない変異も多数存在する。昨年度は、TCGAやMSK-IMPACTなどの大規模遺伝子解析研究において同定されているBRAF変異のうち、これまでに機能が明らかとなっていない約100種類について評価を行い、これまでに明らかとなっていなかった機能性変異約10個を新たに同定していた。本年度は、同定された機能性変異について、RASを構成するKRAS, NRAS, HRASをすべて欠損したRAS less細胞を用い、RAS依存性を明らかにすることでサブタイプ分類を終了した。次年度については、同定された変異が機能を獲得した原因を、構造解析等により明らかにする。また、既知の変異と合わせ、約80種類のnon-functional変異と40種類のclass I~III変異を得たことから、BRAF変異の機能予測モデルの構築に着手する。
また、BRAF non-V600変異大腸がん症例のRNAシークエンスデータを用いたパスウエイ解析からClass IIおよびClass III BRAF non-V600変異大腸がんに特異的なシグナルパスウエイの候補を同定した。本年度は、これらのパスウエイの抑制がBRAF non-V600変異大腸がんの増殖抑制につながるかを検証する。
Class I変異大腸がんに対しては、MAPKシグナル依存性の評価に基づき同定した、新たな標的分子の解析を進めている。
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