| 研究課題/領域番号 |
20H03544
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| 研究機関 | 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 |
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研究代表者 |
朝長 毅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 上級研究員 (80227644)
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| 研究分担者 |
佐藤 友美 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 プロテオームリサーチプロジェクト, 特任研究員 (10333353)
足立 淳 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (20437255)
朴 成和 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (50505948)
長山 聡 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70362499)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | リン酸プロテオミクス / 生検組織 / がん多様性 / 精密医療 |
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| 研究実績の概要 |
近年のがんのオミックス解析から明らかなように、がんは多様であり、個人個人によって性質が異なることはもちろんのこと、転移、再発、治療によって性質が変化する。従って、がんの薬物療法は、個人個人やその時々によって最適な治療法が変わってくるはずである。ところが、現在のがんの薬物療法は、がんの多様性に即した個別化医療にはほど遠い。また、分子標的薬は多くの場合１年以内に不応となり二次耐性が大きな問題となっているが、治療抵抗性の機序の解明はほとんど進んでいない。
以上の背景のもと、本研究では、患者のがん生検組織もしくはPDX移植腫瘍を用いて、大規模なリン酸化プロテオーム解析とバイオインフォマティクス解析を行う。その定量データをもとに、がんシグナルパスウェイとパスウェイ上のキナーゼ活性を網羅的に推定することで、がんの多様性を理解し、患者の層別化と個人個人に対して最適な治療法の提案をすることを目的とする。
2020年度は、主に、胃がん・大腸がん検体の収集を行った。研究分担者国立がん研究センター中央病院消化器内科の朴により、胃がん85症例、大腸がん109症例のがん部と非がん部の生検組織の収集に成功した。また、研究分担者のがん研有明病院長山により、大腸がん初発時と化学療法後再発時の手術切除組織24検体の収集に成功した。それらの生検組織を用いて、大規模リン酸化プロテオーム解析を開始した。さらに、胃がん・大腸がん患者から収集した生検組織、手術切除組織を用いたPDXの作製が可能であることを確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、主に、胃がん・大腸がん生検組織の収集を目標としたが、当初の予定どおり、胃がんは85症例、大腸がんは109症例のがん部と非がん部の生検組織の収集および大腸がん初発時と化学療法後再発時の手術切除組織24検体の収集を行うことができた。また、それらの生検組織の大規模リン酸化プロテオーム解析を開始することができた。さらに、胃がん・大腸がん患者から収集した生検組織、手術切除組織を用いたPDXの作製が可能であることを確認した。
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| 今後の研究の推進方策 |
1．胃がん・大腸がんの同一患者の初発時、再発時、治療不応期の生検組織の収集を引き続き行うとともに、それらの検体を用いた大規模リン酸化プロテオーム解析を行う。
2．胃がん・大腸がんの生検組織を免疫不全マウスに移植してPDXを作製する。
3．胃がん・大腸がん生検組織やPDXから採取したがん組織のリン酸化プロテオーム解析で得られたキナーゼ自身の活性化リン酸化部位の定量値およびキナーゼ-基質データベース（キナーゼによる基質のリン酸化サイトのデータベース）を用い、基質となるリン酸化部位の定量値を用い、活性化キナーゼを推定する。
4．同定された活性化キナーゼががんの増殖に関与しているかどうか、培養細胞やPDXを用いて検証する。培養細胞やPDXに対してキナーゼ阻害剤処理およびRNAiやCRISPR-CAS9を用いたノックダウン、ノックアウトにより増殖が抑えられるかどうか調べる。
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