睡眠中の記憶固定化におけるシナプス可塑性の意義の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03552
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坂口 昌徳 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (60407088)
• 研究分担者: 手塚 太郎 筑波大学, 図書館情報メディア系, 准教授 (40423016)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 記憶 / レム睡眠 / 新生ニューロン / シナプス可塑性

研究実績の概要

通常、大人の脳では一度失われた神経細胞は再生されません。一方、海馬では、毎日一定数の神経細胞が再生されており、これを大人の脳では新生ニューロンと呼んでいます。新生ニューロンは、記憶において重要な働きをしています。一方で、記憶は睡眠の影響を強く受けます。かつては、睡眠中の新生ニューロンの働きはまったく知られていませんでした。特に、レム睡眠時に記憶を定着させる海馬ニューロンは特定されていませんでした。今回、超小型脳内視鏡を用いて、生きたマウスの脳内で新生ニューロンの活動を調べました。その結果、特に怖い体験をしたときに活性化した新生ニューロンが、その後のレム睡眠時に再活性化することを発見した。これは、レム睡眠時に夢を見る仕組みと関係があると考えられます。次に、レム睡眠時の新生ニューロンの活動の機能を理解するために、オプトジェネティクスを用いて、レム睡眠時のみ新生ニューロンの活動を人為的に操作する実験を行った。するとマウスは、あたかも怖い記憶を忘れたかのような行動をとった。さらに解析を進めると、これらの機能は特定の成長段階にある新生ニューロンに限られており、生まれたばかりの新生ニューロンや十分に成長した新生ニューロンでは同様の現象が見られないことがわかった。成人の脳にある新生ニューロンが、睡眠中に恐怖の記憶を定着させる仕組みを解明することで、脳の再生能力を高め、アルツハイマー病などの神経変性疾患や、PTSDなどの記憶処理に異常をきたす疾患の新たな治療法の開発につながることが期待されます。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究チームは、超小型の脳内視鏡を用いて、マウスの脳内で生まれたばかりの神経細胞が睡眠中に活動している様子を観察することに世界で初めて成功しました。これにより、睡眠中の新生ニューロンの活動は、覚醒時の半分以下であることが明らかになりました。新生ニューロンが生成される海馬は、記憶に深く関わる脳領域です。新生ニューロンが生成される海馬は、記憶に深く関わる脳の領域であり、睡眠は記憶の定着に重要な役割を果たすことが知られています。そこで、起きているときに恐怖体験を学習すると、その後の睡眠時に新生ニューロンの活動がどのように変化するかを調べました。その結果、恐怖の記憶が定着する過程において、特にレム睡眠時には、新皮質ニューロンの全体的な活動が大きく低下することがわかった。一方、恐怖学習時に活動していた新生ニューロンは、レム睡眠時に再び活動し（再活性化）、他のニューロンは活動が低下することがわかった。
そこで私たちは、光刺激によって新生ニューロンの活動をピンポイントで操作する技術（光遺伝学的手法）を新たに開発し、新生ニューロンの活動と記憶の定着の関係を調べました。新生ニューロンの成長過程のさまざまな時期に新生ニューロンの活動を操作することで、マウスが恐怖の記憶を忘れてしまうのは、発生から約1カ月後の新生ニューロンの活動をレム睡眠中に抑制した場合のみであることがわかった。これは、ノンレム睡眠時や他の成長段階で新生ニューロンの活動を抑制した場合には起こらなかった。また、神経細胞間の情報伝達に重要な役割を果たすシナプスが、レム睡眠中の活動によって変化する（可塑性）のは、この段階の新生ニューロンだけであることも判明した。

今後の研究の推進方策

大人の脳の再生能力によって、睡眠中に記憶が保存される仕組みを明らかにするために、さらに研究を進めています。今後は、大人の脳のある成長段階にある新生ニューロンが強いシナプス可塑性を持つことに着目し、その原理を明らかにしていきます。これらの研究により、脳の再生能力を高める方法が見つかれば、アルツハイマー病などの神経細胞が失われる病気の新しい治療法の開発に貢献することが期待されます。また、これまでほとんど知られていなかったレム睡眠時の記憶処理のメカニズムをより深く理解することで、トラウマ的な記憶からの回復を促進する方法論の開発を目指します。

研究成果

• [国際共同研究] Nathan Klein Institute/Columbia University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Nathan Klein Institute/Columbia University
• [国際共同研究] Edinburgh University(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Edinburgh University
• [雑誌論文] Fear generalization immediately after contextual fear memory consolidation in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Jiahui、Naoi Toshie、Sakaguchi Masanori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 558 ページ: 102～106
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.04.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remapping of Adult-Born Neuron Activity during Fear Memory Consolidation in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Vergara Pablo、Kumar Deependra、Srinivasan Sakthivel、Koyanagi Iyo、Naoi Toshie、Singh Sima、Sakaguchi Masanori
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 2874～2874
  • DOI: 10.3390/ijms22062874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic fingerprints of fear memory consolidation during sleep (2021)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Iyo、Sonomura Kazuhiro、Naoi Toshie、Ohnishi Takaaki、Kaneko Naoko、Sawamoto Kazunobu、Sato Taka-Aki、Sakaguchi Masanori
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 ページ: epublication
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00733-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcium imaging of adult-born neurons in freely moving mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Carrier-Ruiz Alvaro、Sugaya Yuki、Kumar Deependra、Vergara Pablo、Koyanagi Iyo、Srinivasan Sakthivel、Naoi Toshie、Kano Masanobu、Sakaguchi Masanori
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 2 ページ: 100238～100238
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms Underlying Memory Consolidation by Adult-Born Neurons During Sleep (2020)
  • 著者名/発表者名: Vergara Pablo、Sakaguchi Masanori
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 14 ページ: epublication
  • DOI: 10.3389/fncel.2020.594401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sparse Activity of Hippocampal Adult-Born Neurons during REM Sleep Is Necessary for Memory Consolidation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumar D, Koyanagi I, Carrier-Ruiz A, Vergara P, Srinivasan S, Sugaya Y, Kasuya M, Yu T, Vogt KE, Muratani M, Ohnishi T, Singh S, Teixeira CM, Cherasse Y, Naoi T, Wang S, Nondhalee P, Osman BAH, Kaneko N, Sawamoto K, Kernie SG, Sakurai T, McHugh TJ, Kano M, Yanagisawa M and Sakaguchi M,
  • 雑誌名: Neuron 巻: 107 ページ: 552～565.e10
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.05.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Progressive Changes in Sleep and Its Relations to Amyloid-β Distribution and Learning in Single App Knock-In Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Maezono Sakura Eri B.、Kanuka Mika、Tatsuzawa Chika、Morita Miho、Kawano Taizo、Kashiwagi Mitsuaki、Nondhalee Pimpimon、Sakaguchi Masanori、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Hayashi Yu
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 7 ページ: 0093～20.2020
  • DOI: 10.1523/eneuro.0093-20.2020
  • 査読あり
• [学会発表] TBA (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanori Sakaguchi
  • 学会等名: The 43rd Japanese Society for Biological Psychiatry, The 51st Japanese Society of Neuropsychopharmacology
  • 招待講演
• [学会発表] Function of adult-born neurons for memory consolidation during sleep (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanori Sakaguchi
  • 学会等名: The 98th Annual Meeting of the Japanese Society for Physiology
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of traumatic memory processing during sleep (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanori Sakaguchi
  • 学会等名: The 13rd Japanese Society of Anxiety and Related Disorders
  • 招待講演
• [学会発表] Symposium: Unique coding in the self-replenishing memory circuit: the dentate gyrus (2020)
  • 著者名/発表者名: Masanori Sakaguchi
  • 学会等名: OIST neuroscience online seminar (ONOS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fear memory regulation by adult-born neurons during REM sleep (2020)
  • 著者名/発表者名: Masanori Sakaguchi
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Application of the adult-born neurons for PTSD (2020)
  • 著者名/発表者名: Masanori Sakaguchi
  • 学会等名: The 12th Symposium of Japanese Society for Anxiety and Related Disorders
  • 招待講演
• [備考] Sakaguchi Lab HP
  • URL: https://sakaguchi-lab.org/publications.html