神経筋接合部の正常分子構築解明と分子病態解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03561
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大野 欽司 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80397455)
• 研究分担者: 増田 章男 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (10343203) ; 大河原 美静 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (80589606)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 神経筋接合部 / 先天性筋無力症候群

研究実績の概要

神経筋接合部(neuromuscular junction, NMJ)の正常分子構築機構を明らかにするとともに、先天性筋無力症候群(congenital myasthenic syndromes, CMS)の分子病態を解明し、新規治療法開発につなげることを研究目的とした2022年度末までに35種類の原因遺伝子が同定されてきた。研究代表者は、Rspo2, Fgf18, Ctgfの3種類の新規NMJ構築誘導細胞外分泌分子を同定し、それぞれの受容体(Lgr5, Fgfr2, Lrp4)との結合の機能解析により正常NMJ分子構築機構を明らかにしてきた。本邦DOK7-CMS患者から樹立したiPS細胞の解析を行いDOK7 PHドメインのp.G64R変異がprotein misfoldingによりproteasome系とautophagosome系に過剰な負荷を与えることにより核近傍にaggresomesを形成することを見出し論文報告した。加えて手指関節拘縮のみで翼状片を示さない本邦のEscobar症候群3例においてCHRNG p.P121T変異を同定し単一イオンチャンネル解析ならびにアセチルコリン受容体(AChR)イオンチャンネル動態解析によりp.P121Tは胎児型γ-AChRのファーストチャンネル症候群であることを明らかにし論文報告した。加えて442の文献を引用したCMSに関する大部の英文総説を執筆した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Activated FGFR3 suppresses bone regeneration and bone mineralization in an ovariectomized mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Itaru、Matsushita Masaki、Mishima Kenichi、Kamiya Yasunari、Osawa Yusuke、Ohkawara Bisei、Ohno Kinji、Kitoh Hiroshi、Imagama Shiro
  • 雑誌名: BMC Musculoskeletal Disorders 巻: 24 ページ: 200～200
  • DOI: 10.1186/s12891-023-06318-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired gating of γ‐ and ε‐AChR respectively causes Escobar syndrome and fast‐channel myasthenia (2023)
  • 著者名/発表者名: Shen Xin‐Ming、Nakata Tomohiko、Mizuno Seiji、Imoto Issei、Selcen Duygu、Ohno Kinji、Engel Andrew G.
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1002/acn3.51756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Human-Induced Pluripotent Stem Cells Derived from a Patient with Schwartz-Jampel Syndrome Revealed Distinct Hyperexcitability in the Skeletal Muscles (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yuri、Nakada Satoshi、Nakamura Kyoko、Sakurai Hidetoshi、Ohno Kinji、Goto Tomohide、Mabuchi Yo、Akazawa Chihiro、Hattori Nobutaka、Arikawa-Hirasawa Eri
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11 ページ: 814～814
  • DOI: 10.3390/biomedicines11030814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neural Isoforms of Agrin Are Generated by Reduced PTBP1-RNA Interaction Network Spanning the Neuron-Specific Splicing Regions in AGRN (2023)
  • 著者名/発表者名: Bushra Samira、Lin Ying-Ni、Joudaki Atefeh、Ito Mikako、Ohkawara Bisei、Ohno Kinji、Masuda Akio
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 7420～7420
  • DOI: 10.3390/ijms24087420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Pathologic Features of Congenital Myasthenic Syndromes Caused by 35 Genes-A Comprehensive Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohno Kinji、Ohkawara Bisei、Shen Xin-Ming、Selcen Duygu、Engel Andrew G.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 3730～3730
  • DOI: 10.3390/ijms24043730
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promethazine Downregulates Wnt/β-Catenin Signaling and Increases the Biomechanical Forces of the Injured Achilles Tendon in the Early Stage of Healing (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Takefumi、Ohkawara Bisei、Kishimoto Yasuzumi、Miyamoto Kentaro、Ishizuka Shinya、Hiraiwa Hideki、Ishiguro Naoki、Imagama Shiro、Ohno Kinji
  • 雑誌名: The American Journal of Sports Medicine 巻: 50 ページ: 1317～1327
  • DOI: 10.1177/03635465221077116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meclozine ameliorates skeletal muscle pathology and increases muscle forces in mdx mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Yusuke、Hida Tetsuro、Ohkawara Bisei、Matsushita Masaki、Kobayashi Takeshi、Ishizuka Shinya、Hiraiwa Hideki、Tanaka Satoshi、Tsushima Mikito、Nakashima Hiroaki、Ito Kenyu、Imagama Shiro、Ito Mikako、Masuda Akio、Ishiguro Naoki、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 592 ページ: 87～92
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Repositioning of an Oral Anti-Osteoporotic Drug, Ipriflavone, for Treatment of Inflammatory Arthritis via Inhibitory Activity of KIAA1199, a Novel Potent Hyaluronidase (2022)
  • 著者名/発表者名: Koike Hiroshi、Nishida Yoshihiro、Shinomura Tamayuki、Ohkawara Bisei、Ohno Kinji、Zhuo Lisheng、Kimata Koji、Ushida Takahiro、Imagama Shiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 4089～4089
  • DOI: 10.3390/ijms23084089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of auranofin as an inhibitor of desmoid progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Kan、Nishida Yoshihiro、Hamada Shunsuke、Shimizu Koki、Sakai Tomohisa、Ohkawara Bisei、Alman Benjamin A.、Enomoto Atsushi、Ikuta Kunihiro、Koike Hiroshi、Zhang Jiarui、Ohno Kinji、Imagama Shiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 11918～11918
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15756-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mutation in DOK7 in congenital myasthenic syndrome forms aggresome in cultured cells, and reduces DOK7 expression and MuSK phosphorylation in patient-derived iPS cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Shaochuan、Ohkawara Bisei、Ito Mikako、Huang Zhizhou、Zhao Fei、Nakata Tomohiko、Takeuchi Tomoya、Sakurai Hidetoshi、Komaki Hirofumi、Kamon Masayoshi、Araki Toshiyuki、Ohno Kinji
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 32 ページ: 1511～1523
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac306
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of soluble lansoprazole-impregnated beta-tricalcium phosphate for bone regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Mishima Kenichi、Okabe Yuka Tsukagoshi、Mizuno Masaaki、Ohno Kinji、Kitoh Hiroshi、Imagama Shiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 20550～20550
  • DOI: 10.1038/s41598-022-25184-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meclozine ameliorates bone mineralization and growth plate structure in a mouse model of X-linked hypophosphatemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamiya Yasunari、Matsushita Masaki、Mishima Kenichi、Ohkawara Bisei、Michigami Toshimi、Imagama Shiro、Ohno Kinji、Kitoh Hiroshi
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 25 ページ: 39～39
  • DOI: 10.3892/etm.2022.11738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Meclozine ameliorates Fgf2-induced craniofacial bone hyperossification of larval zebrafish by attenuating MAPK pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Takemoto G, Matsushita M, Ohno K, Imagama S.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society 2023 Annual Meeting (Poster), Dallas, Texas, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Three newly identified molecules that facilitate the formation of neuromuscular junction (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohno K
  • 学会等名: XIIth International Symposium on Cholinergic Mechanisms, Dubrovnik, Croatia (hybrid)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Updates on congenital myasthenic syndromes (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohno K
  • 学会等名: 20th Asian Oceanian Myology Center Meeting, Jakarta, Indonesia (online)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Painful muscle spasm with marked hyper-creatine kinase (CK) level after more than twenty weeks of four pregnant women with myotonic dystrophy type 1 (DM1) and a pregnant woman with paramyotonia congenita (PMC) (2022)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Hara W, Yoshida N, Miyauchi A, Yamamoto M, Oji S, Fukaura H, Kaida K, Ohno K.
  • 学会等名: 13th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting (Poster), Osaka, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Novel mutations at equivalent position in E-loops of AChR γ-and ε-subunits result in Escobar and congenital myasthenic syndrome respectively (2022)
  • 著者名/発表者名: Shen XM, Nakata T, Mizuno S, Imoto I, Spilsbury PR, Swoboda KJ, Al-Mateen M, Selcen D, Ohno K, Engel AG.
  • 学会等名: 147th American Neurology Association Annual Meeting (Poster), Chicago, IL
  • 国際学会
• [学会発表] Interactions between muscle glucose homeostasis and neuromuscular signal transduction - Lessons learned from lack of a muscle-specific long isoform of GFPT1 - (2022)
  • 著者名/発表者名: Farshadyeganeh P, Nazim M, Ohkawara B, Masuda A, Ito M, Takeda J, Ohe K, Ohno K.
  • 学会等名: European Human Genetics Conference 2022 (Platform), Vienna, Austria
  • 国際学会