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自閉スペクトラム症（自閉症）はコミュニケーション障害や行動の限局性を特徴とする発達障害であり、1%を越える高い有病率から近年特に注目を集める精神疾患の１つである。CHD8は自閉症患者で最も変異率の高い遺伝子の一つとして注目を集めているが、申請者はマウスに同様の遺伝子変異を導入することで自閉症様の行動異常を再現したモデルマウスの作製に成功し、その自閉症発症メカニズムについて報告した。本研究はCHD8ヘテロ欠損マウスを自閉症モデルマウスとして用いて、シングルセルmRNAseqや細胞種特異的CHD8変異マウスを作製して解析することで、自閉症の発症メカニズムを分子レベル・細胞レベルから理解することを目的としており、さらに明らかになった発症メカニズムを基づいた効果的な治療法の開発を目指す。
本研究ではオリゴデンドロサイトの異常が自閉症の原因の1つである一方で、小脳顆粒細胞の異常は自閉症の行動異常に関与しないことを明らかにした。さらに神経細胞種特異的にCHD8をヘテロ欠損するマウスを作製し、電気生理学低解析と行動解析による自閉症の発症と神経細胞種の関連を検証した。解析の結果、E/Iバランスの変化が生じている可能性を見出したため、自閉症の発症との関連が示唆された。また、これまでの解析からオリゴデンドロサイトと自閉症の関連が示唆されたため、オリゴデンドロサイトの機能低下を改善させる薬剤による治療法を検証したが、現在のところマウスの症状を改善させる薬剤の発見には至らなかった。この原因として薬剤によるオリゴデンドロサイトの機能改善効果が不十分であったと考えられるため、さらに他の薬剤でも検証することが必要である。
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