孤発性ALSにおける凝集型TDP-43の生体内伝播メカニズムの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03589
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
• 研究分担者: 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90710103) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: TDP-43 / ALS / 凝集タンパク質の細胞間伝播 / ニューロン / オリゴデンドロサイト

研究実績の概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症 (sALS)患者は局所症状で発症し、近接部位から遠隔部位に症状が進展していく。また、連絡のある上位、下位運動ニューロンが一塊として変性していくことも特徴である。このためsALSにおいて凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43が細胞間を伝播する”プリオン様伝播”を証明した事例はない。申請者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討した。CamKII-Creマウス一側海馬に細胞質局在型（mNLS）と細胞質凝集型（mNLSmRRM）のAAV-CMV-FLEX-GFP-TDP-43を投与すると、mNLSでは海馬と連絡のある遠隔領域に広範にGFP-TDP-43が認められたのに対し、より凝集性の強いmNLSmRRMでは遠隔領域のニューロンにおけるGFP-TDP-43の発現は乏しかった。しかし、mNLSmRRMは注入側海馬近傍の脳梁においてオリゴデンドロサイト（OLG）内にGFP-TDP-43の発現が観察され、凝集型TDP-43のニューロン-OLG (N-O) 間伝播が示唆された。CamkII-Creマウスに対し、DREADDs（hM3Dq）を用いてGFP-TDP-43発現ニューロンの神経活動を活性化させると GFP-TDP-43のN-O間伝播がより促進された。神経の過剰な興奮がTDP-43病理の拡大に寄与していることが推測された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Neutrophil extracellular traps: from antimicrobial innate immunity to the development of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Koike Haruki、Iguchi Yohei、Sahashi Kentaro、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 90 ページ: 104526～104526
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa Koyo, Hamanaka Kohei, Riku Yuichi, Hattori Yuki, Iguchi Yohei, Ishigaki Shinsuke, Kobayashi Kenta, Sahara Naruhiko, Yoshida Mari, Iwasaki Yasushi, Miyashita Akinori, Iwatsubo Takeshi, Ikeuchi Takeshi, Miyata Takaki, Sobue Gen, Matsumoto Naomichi, Sahashi Kentaro, Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 ページ: eabm5029
  • DOI: 10.1126/sciadv.abm5029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired disassembly of the axon initial segment restricts mitochondrial entry into damaged axons (2022)
  • 著者名/発表者名: Kiryu‐Seo Sumiko、Matsushita Reika、Tashiro Yoshitaka、Yoshimura Takeshi、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Takahashi Ryosuke、Kiyama Hiroshi
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 41 ページ: e110486
  • DOI: 10.15252/embj.2021110486
  • 査読あり
• [学会発表] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in ALS (2022)
  • 著者名/発表者名: 大岩 康太郎, 渡邊 征爾, 小野寺 一成, 井口 洋平, 岡田 洋平, 勝野 雅央, 山中 宏二
  • 学会等名: 第６３回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Dysregulated endocannabinoid metabolism is a therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 大輔, 橋詰 淳, 山田 晋一郎, 井口 洋平, 岸本 祥之, 鳥居 良太, 飯田 円, 勝野 雅央
  • 学会等名: 第６３回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Analysis of visual abnormalities in synucleinopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: 天草 善信, 井口 洋平, 横井 聡, 川上 裕, 勝野 雅央
  • 学会等名: 第６３回日本神経学会学術大会