| 研究課題/領域番号 |
20H03594
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
林 由起子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50238135)
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| 研究分担者 |
川原 玄理 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40743331)
和田 英治 東京医科大学, 医学部, 講師 (60756948)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 核膜 / ラミンA／C / エメリン / 筋ジストロフィー / 心筋症 |
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| 研究実績の概要 |
核膜タンパク質の異常による核膜病は、Emery-Dreifuss型筋ジストロフィー(EDMD)などの筋疾患、心筋症、脂肪萎縮症、早老症候群など多彩な遺伝性難治性疾患を引き起こす。核膜の脆弱性や遺伝子発現変化などが、病態に関与していることが示唆されているが、骨格筋障害については未だその具体的な発症機序は明らかでない。本研究は、我々が作製した最適なEDMDモデルマウス（EH;エメリン/ラミンA/C重複変異体）並びに培養細胞を用いた解析を中心に、遅筋と速筋、心筋の相違を「核膜」というこれまでにない視点から明らかにすることを目的とした。
今年度は、超解像度顕微鏡を用いた培養骨格筋細胞の観察において、筋核が極めてダイナミックにその位置を変化させること、核膜病ではその挙動が異なることを見出した。さらに核膜病の特徴である核形態の変化は速筋より遅筋に強く、また核膜関連タンパク質の局在が複雑に変化していることを見出した。また、エメリンの欠損はラミン変異マウスの骨格筋障害を重篤化するのに対し、心筋ではその影響が乏しいという興味深い結果を見出した。このことは、エメリンの機能が組織により異なっている可能性を示唆する。遅筋・速筋・心筋で病初期より発現が異なっている遺伝子やタンパク質を複数同定しており、発現変化した分子の機能を補う薬剤を投与することによりマウスの寿命が延長傾向にあることを見出している。
一方、伸展培養装置を用いて筋線維タイプ別にメカニカルストレスに対する応答を比較する予定であったが、伸展刺激に耐えうる筋線維の培養条件の検討に時間を要し、十分な検討を行うことができなかった。また、核膜病モデルフィッシュについては、作製は終えたが、十分な解析に至らなかった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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