膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質-γ8を標的とするPETプローブの開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03635
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 張 明栄 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 部長 (80443076)
• 研究分担者: 胡 寛 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 研究員 (00827678) [辞退] ; 謝 琳 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (30623558) ; 河村 和紀 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, グループリーダー (50401766) ; 藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (70623726) ; 山崎 友照 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (80627563)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: AMPA受容体 / 膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質-γ8 / TARP-γ8 / [11C]TARP-2105 / PET / オートラジオグラフィ

研究実績の概要

申請者らはAMPA受容体の陽電子断層撮像法(PET)用分子プローブを開発している。現在までAMPA本体サブユニットを標的とするPETプローブを開発し、臨床PET研究を行なってきた。今回の研究課題は、AMPA補助サブユニットの一つであるTARP-γ8を標的とするPETプローブを創出することを目的とした。
今年度申請者らは、前年度設計した化合物の化学合成を継続して行なった。合成した化合物の中から、TARP-γ8に対して高い活性と選択性を有する8種の新規誘導体を見出した。その中から、適切な親和性、選択性及び物理化学性質を有する２種の化合物TARP-2103及び TARP-2105を選び、[11C]CH3Iによる標識を行い、自動合成装置にて[11C]TARP-2103及び [11C]TARP-2105を合成した。これらのPETプローブを用い、マウスやラットを用いたPETイメージング、解剖法による放射能分布試験、ラットオートラジオグラフィ、及び代謝物分析を行い、PETプローブとしての有用性を評価した。
その結果、[11C]TARP-2105はマウス、ラットへの脳移行性が比較的よく、インビトロARGでは、TARP-γ8が高い海馬などの領域において、高い特異結合を示した。また、PETでは本プローブはラット脳内において、海馬に対して比較的高い特異結合と選択性を示した。一方、ラット脳内において、放射性代謝物が少なく、未変化体はほとんどであった。さらに、[11C]TARP-2105を使い、PETによる各種の定量方法を詳細に検討し、比較を行ったことにより、生きたラット脳におけるTARP-γ8を定量することができた。これらの結果から、 [11C]TARP-2105は世界初のPETプローブ候補として、ヒト脳内におけるTARP-γ8の画像化及び機能解明に役立つことが期待できた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] MGH/Emory University/The Scripps Research Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: MGH/Emory University/The Scripps Research Institute
  • 他の機関数: 5
• [国際共同研究] Nanjing Medical University/Chinese Academy of Medical Sciences/Jinan University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Nanjing Medical University/Chinese Academy of Medical Sciences/Jinan University
  • 他の機関数: 2
• [国際共同研究] University of Zurich(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: University of Zurich
• [雑誌論文] Small-animal PET study for noninvasive quantification of transmembrane AMPA receptor regulatory protein γ8 (TARP γ-8) in the brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Tomoteru、Ishii Hideki、Hiraishi Atsuto、Kumata Katsushi、Wakizaka Hidekatsu、Zhang Yiding、Kurihara Yusuke、Ogawa Masanao、Nengaki Nobuki、Chen Jiahui、Li Yinlong、Liang Steven、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 巻: 43 ページ: -
  • DOI: 10.1177/0271678X231152025
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a 68Gallium-Labeled D-Peptide PET Tracer for Imaging Programmed Death-Ligand 1 Expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Lulu、Zhang Siqi、Wu Wenyu、Wang Xingkai、Shen Jieting、Wang Dongyuan、Hu Kuan、Zhang Ming-Rong、Wang Feng、Wang Rui
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.3791/65047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A 211At-labelled mGluR1 inhibitor induces cancer senescence to elicit long-lasting anti-tumor efficacy (2023)
  • 著者名/発表者名: Xie Lin、Zhang Lulu、Hu Kuan、Hanyu Masayuki、Zhang Yiding、Fujinaga Masayuki、Minegishi Katsuyuki、Ohkubo Takayuki、Nagatsu Kotaro、Jiang Cuiping、Shimokawa Takashi、Ashisuke Kazuma、Okonogi Noriyuki、Yamada Shigeru、Wang Feng、Wang Rui、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 4 ページ: 100960～100960
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.100960
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Imaging of Transmembrane AMPA Receptor Regulatory Proteins by Positron Emission Tomography (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Qingzhen、Kumata Katsushi、Rong Jian、Chen Zhen、Yamasaki Tomoteru、Chen Jiahui、Xiao Zhiwei、Ishii Hideki、Hiraishi Atsuto、Shao Tuo、Zhang Yiding、Hu Kuan、Xie Lin、Fujinaga Masayuki、Zhao Chunyu、Mori Wakana、Collier Thomas、Haider Ahmed、Tomita Susumu、Zhang Ming-Rong、Liang Steven
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 65 ページ: 9144～9158
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00377
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Scandium Triflate-Catalyzed N-[18F]Fluoroalkylation of Aryl- Or Heteroaryl-Amines with [18F]Epifluorohydrin under Mild Conditions (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga Masayuki、Ohkubo Takayuki、Yamasaki Tomoteru、Kumata Katsushi、Nengaki Nobuki、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 24 ページ: 4024～4028
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01459
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel monoacylglycerol lipase-targeted 18F-labeled probe for positron emission tomography imaging of brown adipose tissue in the energy network (2022)
  • 著者名/発表者名: Cheng Ran、Fujinaga Masayuki、Yang Jing、Zhang Ming-Rong、Liang Steven et al
  • 雑誌名: Acta Pharmacologica Sinica 巻: 43 ページ: 3002～3010
  • DOI: 10.1038/s41401-022-00912-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid ‘on-column’ preparation of hydrogen [11C]cyanide from [11C]methyl iodide via [11C]formaldehyde (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Tatsuya、Ogawa Masanao、Okamura Toshimitsu、Gee Antony D.、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 13 ページ: 3556～3562
  • DOI: 10.1039/D1SC07033A
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 11C-Labeled Radiotracer for Noninvasive and Quantitative Assessment of the Thiocyanate Efflux System in the Brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamura Toshimitsu、Tsukamoto Satoshi、Okada Maki、Kikuchi Tatsuya、Aizawa Ryutaro、Wakizaka Hidekatsu、Nengaki Nobuki、Ogawa Masanao、Ishii Hideki、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 巻: 33 ページ: 1654～1662
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.2c00277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of [11C]carbonyl-labeled cyclohexyl (5-(2-acetamidobenzo[d]thiazol-6-yl)-2-methylpyridin-3-yl)carbamate ([11C-carbonyl]PK68) as a potential PET tracer for receptor-interacting protein 1 kinase (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Tomoteru、Kumata Katsushi、Hiraishi Atsuto、Zhang Yiding、Wakizaka Hidekatsu、Kurihara Yusuke、Nengaki Nobuki、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry 巻: 7 ページ: 1~7
  • DOI: 10.1186/s41181-022-00156-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of cholesterol homeostasis in the living human brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Haider Ahmed、Zhao Chunyu、Wang Lu、Zhang Ming-Rong、Liang Steven et al
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.adc9967
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A Platform for Radiopharmaceuticals Development and Production (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: Molecular Imaging Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innovation of Radiopharmaceuticals from PET to TRT (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: Nuclear Technology Application Development Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthesis and evaluation of PET ligands for monoacylglycerol lipase in brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Wakana, Yusuke Kurihara, Yamasaki Tomoteru, Hatori Akiko, Yiding Zhang, Fujinaga Masayuki, Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: iSRS (International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences)
  • 国際学会
• [学会発表] Radiosynthesis of 6-(2-cyclobutyl-5-(methyl-11C)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one and (2-cyclobutyl-3-(1H-indazol-5-yl)-5-[11C]methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine for imaging γ-8 dependent transmembrane AMPA receptor regulatory protein (2022)
  • 著者名/発表者名: Qingzhen Yu, Kumata Katsushi, Thomas Lee Collier, Susumu Tomita, Zhang Ming-Rong, Steven Liang
  • 学会等名: iSRS (International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences)
  • 国際学会
• [学会発表] The fully-automated synthesis of [11C]CF3-aryl derivatives with [11C]fluoroform (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga Masayuki, Ogawa Masanao, Nengaki Nobuki, Kumata Katsushi, Mori Wakana, Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: iSRS (International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of [18F]FHP-TMP as a PET gene reporter tracer for imaging of E.coli dihydrofolate reductase in the mammalian brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ohkubo, Shimojo Masafumi, Ono Maiko, Fujinaga Masayuki, Ogawa Masanao, Nengaki Nobuki, Nagai Yuji, Minamimoto Takafumi, Higuchi Makoto, Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: iSRS (International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences)
  • 国際学会
• [学会発表] Radiolabeling and evaluation of cyclohexyl (5-(2-acetamidobenzo[d]thiazol-6-yl)-2-methylpyridin-3-yl) carbamate (PK68), a potent inhibitor for receptor interacting protein 1 kinase (RIP1) (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumata Katsushi, Yamasaki Tomoteru, Hiraishi Atsuto, Yiding Zhang, Wakizaka Hidekatsu, Ogawa Masanao, Nengaki Nobuki, Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: iSRS (International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences)
  • 国際学会
• [学会発表] Recent Advances on Radiopharmaceuticals in Brain PET Imaging and Targeted Radionuclide Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: Global Distinguished Scientists Forum on Molecular Imaging, Molecular Medicine and Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Standard Production and Quality Control of PET Drugs in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: Forum on Nuclear Medicine and Quality Control in China
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイントPETプローが免疫治療への応用現状と展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ming-Rong
  • 学会等名: 中国核学会核医学分科会/遼寧省核学会定期会議
  • 国際学会 / 招待講演