研究課題
ヌーナン症候群は、低身長・心疾患・精神遅滞・易発がん性を示す先天性疾患である。これまでにRAS/MAPKシグナル伝達経路の複数の分子の遺伝子変異が同定されてきた。ヌーナン症候群に同定されたLZTR1バリアントは常染色体潜性遺伝バリアントと、常染色体顕性遺伝バリアントがある。本研究では、変異1つしか同定されていない患者においてもう片方の原因が解明できるかどうか検討を行った。イントロンの変異c.1943-256C>Tの有無をパネル解析、あるいはエクソーム解析のIGVを用いて解析したところ、既にバリアントが同定されていた患者3人でc.1943-256C>Tが同定され、本変異が頻度の高い原因バリアントであることが明らかになった。変異陰性患者のパネル解析結果をIGVで確認したが本バリアントは検出されなかった。遺伝子変異陰性者の全エクソーム解析と全ゲノム解析を継続し、新たに2人にてLZTR1バリアントが同定された。mosaic RASopathiesとしてはschimmelpenning症候群を含む2例を解析した。顕性遺伝バリアントの機能的意義を調べるためにLZTR1をゲノム編集で欠失させた細胞に顕性遺伝バリアントを導入してELKレポーター活性を解析したところ、WTでELK活性が減少するとこと、顕性遺伝バリアントでは活性が回復するため、WTに比べて機能的に低下していることが明らかになった。4番目のKELCHドメインに変異をもつマウスの解析を継続し、顕性遺伝バリアントを持つマウスが胎生期に浮腫や皮下出血、心室中隔欠損を持ち死亡する個体の存在が明らかになった。生後12週から肥大型心筋症を有し、WGA解析で心筋肥大を有していた他、線維化も亢進している傾向を示した。ウェスタンブロット解析にてRASの量の増加がみられ、RASの量の増減にて下流のシグナルが制御されている可能性を示唆した。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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