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2020 年度 実績報告書

多面的アプローチによる小児脳神経疾患の遺伝要因と分子病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03641
研究機関浜松医科大学

研究代表者

才津 浩智  浜松医科大学, 医学部, 教授 (40402838)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワードインフォマティクス解析 / マルチオミクス解析 / 小児脳神経疾患
研究実績の概要

(1)最先端のインフォマティクス解析によるエクソームデータの再解析と新規症例のエクソーム解析
新規症例80例をエクソーム解析し、38例(47.5%)で原因となる遺伝子変異あるいはコピー数異常を同定した。29の原因遺伝子の病的バリアントと6つのコピー数異常が同定されており、小児脳神経疾患の分子基盤の全体像の解明に寄与している。また、最先端のインフォマティクス解析による再解析によって、新たに5例で原因となる病的バリアントが同定された。2020年4月に報告されたEIF2AK2遺伝子やCEP85L遺伝子の病的バリアントや、シノニマスバリアントでスプライス異常をきたすバリアントも同定できている。この、新規症例の極めて高い原因同定率と再解析での多数の原因同定は、我々のインフォマティクス解析パイプラインの有用性を示している。
(2) 変異未同定例に対するマルチオミクス(全ゲノム+RNA-seq)解析
(1)の解析で変異未同定症例の4トリオに対して行い現在解析中である。また、全エクソーム解析で既知の原因遺伝子であるPOLR3Aのヘテロ接合性ミスセンス変異のみを認めた症例に対して全ゲノム解析を施行した。エクソンから312-bp離れたイントロンに、SpliceAIで新たなドナー部位が生成されることが強く予測される一塩基置換を認め、患者末梢血単核球を用いてスプライス異常の有無を検討したところ、SpliceAIが予測した通りに新たなエクソンがイントロン内に生じることが確認された。
(3)RNA-seq解析
Dropパイプライン(Yepez et al., Nat Protoc. 2021)を基に、発現量が異常な遺伝子、スプライス異常、片アレル性の発現遺伝子を抽出する解析パイプラインを確立した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新規症例のエクソーム解析と再解析で十分な研究成果を得ている。また、全ゲノム解析とRNA-seq解析の解析パイプラインも確立できた。ゲノム編集マウスによる解析も順調に進んでおり、2021年度には報告できる見込みである。

今後の研究の推進方策

・エクソームデータの再解析と新規症例のエクソーム解析は成果を挙げているのでこのまま継続する。
・患者とご両親のトリオ全ゲノム解析とRNA-seq解析を進める。また、小児神経疾患では少ないものの、リピート伸長の検出パイプラインも導入する。
・変異マウスによる分子病態の解明では、2020年度までに得られた研究成果をまとめて論文報告するとともに、治療法の開発・検証を行う。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (23件) (うち国際共著 3件、 査読あり 23件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Genetic and phenotypic analysis of 101 patients with developmental delay or intellectual disability using whole‐exome sequencing2021

    • 著者名/発表者名
      Hiraide Takuya、Yamoto Kaori、Masunaga Yohei、Asahina Miki、Endoh Yusaku、Ohkubo Yumiko、Matsubayashi Tomoko、Tsurui Satoshi、Yamada Hidetaka、Yanagi Kumiko、Nakashima Mitsuko、Hirano Kouichi、Sugimura Haruhiko、Fukuda Tokiko、Ogata Tsutomu、Saitsu Hirotomo
    • 雑誌名

      Clinical Genetics

      巻: 100 ページ: 40~50

    • DOI

      10.1111/cge.13951

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Congenital disorders of glycosylation type IIb with MOGS mutations cause early infantile epileptic encephalopathy, dysmorphic features, and hepatic dysfunction2021

    • 著者名/発表者名
      Anzai Rie、Tsuji Megumi、Yamashita Sumimasa、Wada Yoshinao、Okamoto Nobuhiko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi、Goto Tomohide
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 43 ページ: 402~410

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2020.10.013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Familial periodic paralysis associated with a rare KCNJ5 variant that supposed to have incomplete penetrance2021

    • 著者名/発表者名
      Hiraide Takuya、Fukumura Shinobu、Yamamoto Akiyo、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 43 ページ: 470~474

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2020.10.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phenotypic overlap between pyruvate dehydrogenase complex deficiency and FOXG1 syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Akaba Yuichi、Takahashi Satoru、Takeguchi Ryo、Tanaka Ryosuke、Nabatame Shin、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Clinical Case Reports

      巻: 9 ページ: 1711~1715

    • DOI

      10.1002/ccr3.3883

    • 査読あり
  • [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria2021

    • 著者名/発表者名
      Miyatake Satoko et al.
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 7 ページ: -

    • DOI

      10.1126/sciadv.abd2368

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Association of early-onset epileptic encephalopathy with involuntary movements ? Case series and literature review2021

    • 著者名/発表者名
      Arisaka Atsuko、Nakashima Mitsuko、Kumada Satoko、Inoue Kenji、Nishida Hiroya、Mashimo Hideaki、Kashii Hirofumi、Kato Mitsuhiro、Maruyama Koichi、Okumura Akihisa、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi、Fukuda Mitsumasa
    • 雑誌名

      Epilepsy & Behavior Reports

      巻: 15 ページ: 100417~100417

    • DOI

      10.1016/j.ebr.2020.100417

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A de novo GNB2 variant associated with global developmental delay, intellectual disability, and dysmorphic features2020

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Tokiko、Hiraide Takuya、Yamoto Kaori、Nakashima Mitsuko、Kawai Tomoko、Yanagi Kumiko、Ogata Tsutomu、Saitsu Hirotomo
    • 雑誌名

      European Journal of Medical Genetics

      巻: 63 ページ: 103804~103804

    • DOI

      10.1016/j.ejmg.2019.103804

    • 査読あり
  • [雑誌論文] POLR3A variants in striatal involvement without diffuse hypomyelination2020

    • 著者名/発表者名
      Hiraide Takuya、Kubota Kazuo、Kono Yu、Watanabe Seiji、Matsubayashi Tomoko、Nakashima Mitsuko、Kaname Tadashi、Fukao Toshiyuki、Shimozawa Nobuyuki、Ogata Tsutomu、Saitsu Hirotomo
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 42 ページ: 363~368

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2019.12.012

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fulminant myocarditis following recurrent generalized erythrokeratoderma in a child with a heterozygous GJA1 variant2020

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Hironobu、Shiohama Tadashi、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Suga Yasushi、Ebata Ryota、Shimojo Naoki
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part A

      巻: 182 ページ: 1933~1938

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.61626

    • 査読あり
  • [雑誌論文] De Novo Truncating Variants in the Last Exon of SEMA6B Cause Progressive Myoclonic Epilepsy2020

    • 著者名/発表者名
      Hamanaka Kohei et al.
    • 雑誌名

      The American Journal of Human Genetics

      巻: 106 ページ: 549~558

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2020.02.011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] De novo variants in CUL3 are associated with global developmental delays with or without infantile spasms2020

    • 著者名/発表者名
      Nakashima Mitsuko、Kato Mitsuhiro、Matsukura Masaru、Kira Ryutaro、Ngu Lock-Hock、Lichtenbelt Klaske D.、van Gassen Koen L. I.、Mitsuhashi Satomi、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 65 ページ: 727~734

    • DOI

      10.1038/s10038-020-0758-2

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Long‐term observation of a Japanese mucolipidosis IV patient with a novel homozygous p.F313del variant of MCOLN12020

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Takaaki、Hosono Katsuhiro、Kubo Akiko、Kurata Kentaro、Katagiri Satoshi、Mizobuchi Kei、Kurai Minehiro、Mamiya Norihito、Kondo Mineo、Tachibana Toshiaki、Saitsu Hirotomo、Ogata Tsutomu、Nakano Tadashi、Hotta Yoshihiro
    • 雑誌名

      American Journal of Medical Genetics Part A

      巻: 182 ページ: 1500~1505

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.61575

    • 査読あり
  • [雑誌論文] De novo CACNA1G variants in developmental delay and early-onset epileptic encephalopathies2020

    • 著者名/発表者名
      Kunii Misako、Doi Hiroshi、Hashiguchi Shunta、Matsuishi Toyojiro、Sakai Yasunari、Iai Mizue、Okubo Masaki、Nakamura Haruko、Takahashi Keita、Katsumoto Atsuko、Tada Mikiko、Takeuchi Hideyuki、Ishikawa Taro、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi、Tanaka Fumiaki
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 416 ページ: 117047~117047

    • DOI

      10.1016/j.jns.2020.117047

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prenatal clinical manifestations in individuals with COL4A1/2 variants2020

    • 著者名/発表者名
      Itai Toshiyuki et al.
    • 雑誌名

      Journal of Medical Genetics

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1136/jmedgenet-2020-106896

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical and genetic characteristics of patients with Doose syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Hinokuma Nodoka et al.
    • 雑誌名

      Epilepsia Open

      巻: 5 ページ: 442~450

    • DOI

      10.1002/epi4.12417

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] GNAO1 organizes the cytoskeletal remodeling and firing of developing neurons2020

    • 著者名/発表者名
      Akamine Satoshi et al.
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 ページ: 16601~16621

    • DOI

      10.1096/fj.202001113R

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel EXOSC9 variants cause pontocerebellar hypoplasia type 1D with spinal motor neuronopathy and cerebellar atrophy2020

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto Masamune、Iwama Kazuhiro、Sekiguchi Futoshi、Mashimo Hideaki、Kumada Satoko、Ishigaki Keiko、Okamoto Nobuhiko、Behnam Mahdiyeh、Ghadami Mohsen、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Saitsu Hirotomo、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 66 ページ: 401~407

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00853-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Myoclonic tremor status as a presenting symptom of adenylosuccinate lyase deficiency2020

    • 著者名/発表者名
      Andelman-Gur Michal M.、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi、Spiegel Ronen、Yosovich Keren、Lev Dorit、Lerman-Sagie Tally、Blumkin Lubov
    • 雑誌名

      European Journal of Medical Genetics

      巻: 63 ページ: 104061~104061

    • DOI

      10.1016/j.ejmg.2020.104061

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A de novo GABRB2 variant associated with myoclonic status epilepticus and rhythmic high-amplitude delta with superimposed (poly) spikes (RHADS)2020

    • 著者名/発表者名
      Nishikawa Aiko、Otani Yui、Ito Susumu、Nagata Satoru、Shiota Mutsuki、Takanashi Jun-ichi、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi、Oguni Hirokazu
    • 雑誌名

      Epileptic Disorders

      巻: 22 ページ: 476~481

    • DOI

      10.1684/epd.2020.1183

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A recurrent TMEM106B mutation in hypomyelinating leukodystrophy: A rapid diagnostic assay2020

    • 著者名/発表者名
      Ikemoto Satoru、Hamano Shin-ichiro、Kikuchi Kenjiro、Koichihara Reiko、Hirata Yuko、Matsuura Ryuki、Hiraide Takuya、Nakashima Mitsuko、Inoue Ken、Kurosawa Kenji、Saitsu Hirotomo
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 42 ページ: 603~606

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2020.06.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of a deep intronic POLR3A variant causing inclusion of a pseudoexon derived from an Alu element in Pol III-related leukodystrophy2020

    • 著者名/発表者名
      Hiraide Takuya、Nakashima Mitsuko、Ikeda Takahiro、Tanaka Daisuke、Osaka Hitoshi、Saitsu Hirotomo
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 65 ページ: 921~925

    • DOI

      10.1038/s10038-020-0786-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] POLR1C variants dysregulate splicing and cause hypomyelinating leukodystrophy2020

    • 著者名/発表者名
      Kashiki Hitoshi、Li Heng、Miyamoto Sachiko、Ueno Hiroe、Tsurusaki Yoshinori、Ikeda Chizuru、Kurata Hirofumi、Okada Takumi、Shimazu Tomoyuki、Imamura Hoseki、Enomoto Yumi、Takanashi Jun-ichi、Kurosawa Kenji、Saitsu Hirotomo、Inoue Ken
    • 雑誌名

      Neurology Genetics

      巻: 6 ページ: -

    • DOI

      10.1212/NXG.0000000000000524

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] De novo variants in CELF2 that disrupt the nuclear localization signal cause developmental and epileptic encephalopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Itai Toshiyuki et al.
    • 雑誌名

      Human Mutation

      巻: 42 ページ: 66~76

    • DOI

      10.1002/humu.24130

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] シンポジウム「ゲノム異常と先天異常」2020

    • 著者名/発表者名
      才津浩智
    • 学会等名
      第29回日本形成外科学会基礎学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 教育講演「小児神経疾患の遺伝学的原因検索から病態解明へ」2020

    • 著者名/発表者名
      才津浩智
    • 学会等名
      第62回日本小児神経学会学術集会
    • 招待講演

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公開日: 2021-12-27  

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