研究課題
巨脳症の発症メカニズムを解明することを目的として、iPS細胞から脳オルガノイドを作成し、種々の解析を行った。本研究において、MYCN、SZT2遺伝子に変異を導入した脳オルガノイド作成に成功した。MYCNについては、iPS細胞をゲノム編集して、ヘテロKOモデル(MYCN-KOモデル)、および、巨脳症患者に同定された機能亢進バリアントをヘテロ接合性に導入したヘテロKIモデル(MYCN-KIモデル)の作成に成功した。それぞれ、Feingold症候群、巨脳症多指症症候群のモデルとして表現型を再現した。さらに、MYCNに機能亢進型バリアントを有する患者からiPS細胞を樹立し、脳オルガノイドの作成に成功した。MYCN-KOモデルでは、脳オルガノイドのsub ventricular zone (SVZ)における基底放射状グリア(bRG)が減少したのに対して、MYCN-KIモデルでは増加していることを解明した。bRGの数の制御が大脳のサイズを規定していることを明らかにした。SZT2については、ヘテロKOモデルの作成に成功した。SZT2バリアントが原因の疾患は大脳サイズの増加が知られておいる。遺伝形式は常染色体顕性(優性)遺伝であり、ハプロ不全で発症することが知られているため、疾患の表現型を再現するモデルとして適切と考えている。SZT2-KOモデルでは、SVZにおけるbRGが増加し、さらに、mTOR経路の活性のマーカーであるpS6の亢進が示された。従って、SZT2-KOマウスは患者の表現型を再現するとともに、病態としてのmTOR経路の亢進を再現した。これらの脳オルガノイドモデルは脳発生における疾患の病態を解明すると共に、薬物療法の創薬スクリーニングに重要なモデルと考えられる。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2023 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件)
Human Genetics and Genomics Advances
巻: 4 ページ: 100238~100238
10.1016/j.xhgg.2023.100238
Clinical Genetics
巻: 103 ページ: 590~595
10.1111/cge.14292