細胞外マトリクス連関に着目した解剖学的動脈管閉鎖の分子機序の解明と新規治療開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03650
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 横山 詩子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (70404994)
• 研究分担者: 川原 玄理 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40743331) ; 林 由起子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50238135) ; 谷藤 章太 東京医科大学, 医学部, 助教 (50529245)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 動脈管 / リモデリング / 細胞外マトリクス

研究実績の概要

現在約3割もの超未熟児が血管収縮を標的とした現在の治療に抵抗性である。すなわち動脈管の閉鎖は血管平滑筋を収縮させるだけでは十分ではない。動脈管の完全な閉鎖には、血管収縮と共に“内膜肥厚形成”が重要な役割を果たす。研究代表者は先行研究で、EP4を介して細胞外マトリクスであるFibulin-1が著明に増加することを見出した。本研究では、Fibulin-1を中心とした細胞マトリクス連関に焦点を当てて動脈管の内膜肥厚形成の分子機序の全容を解明し、EP4とFibulin-1の発現誘導をもたらす機序を明らかすることで、内膜肥厚形成を促す動脈管開存症に対する新たな戦略を見出すことを目的とした。
これまでの研究で、Fibulin-1欠損マウス(Fbln1-/-)が全例動脈管開存症になることと、バーシカンのヒアルロン酸結合部変異マウス(VcanΔ3/Δ3)の動脈管でも３０％が動脈管開存症となることを明らかにした。平滑筋細胞由来のfibulin-1が内皮細胞由来のバーシカンと結合することで、平滑筋細胞の内皮細胞側への方向性遊走が促進されることが明らかとなった。EP4発現の機序と制御法を検討するために、EP4が発現するとGFPの蛍光強度が増すトランスジェニックゼブラフィッシュを、プロモーター領域が異なる２ライン確立した。トランスジェニックゼブラフィッシュの１つのラインでより強い観察され、in situ hybridizationで観察したEP4の発現パターンと類似することが確認でき、内因性のEP4発現をある程度反映することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Augusta University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Augusta University
• [雑誌論文] Hydrostatic pressure under hypoxia facilitates fabrication of tissue-engineered vascular grafts derived from human vascular smooth muscle cells in vitro (2023)
  • 著者名/発表者名: Kojima Tomoyuki、Nakamura Takashi、Saito Junichi、Hidaka Yuko、Akimoto Taisuke、Inoue Hana、Chick Christian Nanga、Usuki Toyonobu、Kaneko Makoto、Miyagi Etsuko、Ishikawa Yoshihiro、Yokoyama Utako
  • 雑誌名: Acta Biomaterialia 巻: 171 ページ: 209～222
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2023.09.041
• [雑誌論文] Reduction of intracellular Mg²⁺ caused by reactive oxygen species in rat ventricular myocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Michiko、Konishi Masato、Watanabe Makino、Yokoyama Utako
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Cell Physiology 巻: 324 ページ: C963～C969
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00490.2022
• [雑誌論文] Molecular mechanisms regulating extracellular matrix-mediated remodeling in the ductus arteriosus (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Utako、Oka Sayuki、Saito Junichi
  • 雑誌名: Seminars in Perinatology 巻: 47 ページ: 151716～151716
  • DOI: 10.1016/j.semperi.2023.151716
• [学会発表] 血管の病態生理における細胞外マトリックスの動的役割 (2024)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: 三重大学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] The molecular mechanisms of the ductus arteriosus-specific differentiation and transcriptional regulation (2024)
  • 著者名/発表者名: Utako Yokoyama
  • 学会等名: The 101th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 招待講演
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症におけるStanniocalcin1を介した血管リモデリング抑制作用 (2024)
  • 著者名/発表者名: 小神 真梨子、加藤 優子、伊藤 智子、中村 一文、阿部 信二、Roger R. Reddel、横山 詩子
  • 学会等名: 第108回 新都心血液研究会・第43回 東京脈管研究会
• [学会発表] Prostaglandin E2 receptor 4-mediated TRPV4 upregulation may be involved in RANTES production in abdominal aortic aneurysm (2024)
  • 著者名/発表者名: Hana Inoue, Michiko Tashiro, Utako Yokoyama
  • 学会等名: 第101回日本生理学会大会
• [学会発表] 臨床から基礎研究へ～わかってきた動脈管のしくみ (2023)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: 第76回広島小児循環器研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床から基礎医学へ これからの動脈管・小児血管研究に向けて (2023)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: 第59回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 出生後の循環適応にむけた大血管ダイナミズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症とマトリックスリモデリングによる大血管の破綻機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: CVMW2023 KOBE
  • 招待講演
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症における疾患特異的圧力感受性分子Stanniocalcin1の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小神 真梨子, 加藤 優子, 伊藤 智子, 中村 一文, 阿部 信二, 横山 詩子
  • 学会等名: 第8回肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] Fibulin-1-ECM1複合体の血管傷害後の内膜肥厚における役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 奥村 滋邦、加藤 優子、佐々木 隆子、谷藤 章太、本間 宙、横山 詩子
  • 学会等名: 第55回 日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] The role of versican-hyaluronan complex in abdominal aortic aneurysm (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Utako, Hiromi Taro, Iida Saki, Nakamura Takashi
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Elastin, Elastic Fibers and Microfibrils
  • 国際学会
• [学会発表] Vascular elastic lamellae fabricated in vitro by a layer-by-layer method (2023)
  • 著者名/発表者名: Shota Tanifuji, Takashi Nakamura, Shota Futagami, Christian Nanga Chick, Yuji Naito, Tomoyuki Kojima, Takuya Naruto, Toyonobu Usuki, Michiya Matsusaki, Utako Yokoyama
  • 学会等名: Tissue, Matrix, and Pathobiology:Joint Meeting of ASMB, HCS, and ASIP
  • 国際学会
• [学会発表] Spatio?temporal Expression of EP4 Regulates Vascular Intimal Hyperplasia through Fibulin-1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Shigekuni Okumura, Yuko Kato, Takako Sasaki, Yuko Hidaka, Shota Tanifuji, Hiroshi Homma, Marion Anne Cooley, Utako Yokoyama
  • 学会等名: Joint Meeting of ASMB, HCS, and ASIP
  • 国際学会
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症におけるStanniocalcin1の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小神 真梨子、加藤 優子、伊藤 智子、中村 一文、阿部 信二、Roger R. Reddel、横山 詩子
  • 学会等名: 第26回東京呼吸病態研究会
• [学会発表] Phenotype-Driven Forward Genetics Identifies a Novel Mouse Model of Inherited Arrhythmia with Spontaneous Sudden Cardiac Death (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuta Okabe, Nobuyuki Murakoshi, Yoko Ito, Chika Miyoshi, Hiromasa Funato, Koichiro Ishii, Hana Inoue, Takashi Murayama, Nagomi Kurebayashi, Dongzhu Xu, Kazuhiro Aonuma, Shigeharu Wakana, Utako Yokoyama, Takashi Sakurai, Masaki Ieda, Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: AHA Sientific Sessions 2023
  • 国際学会
• [学会発表] バーシカン-ヒアルロン酸複合体の増加は大動脈の圧応答を障害し腹部大動脈瘤の原因になる (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣見 太郎、定井澪莉、横山 詩子
  • 学会等名: 第1回大動脈研究会
• [学会発表] 動脈管におけるEP4転写制御機構の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡 沙由稀, 菊池 健太, 黒滝 大翼, 横山 詩子
  • 学会等名: 第22回 日本心臓血管発生研究会
• [図書] エキスパートが教える小児の薬物治療 小児内科55巻増刊号 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齋藤純一、横山詩子
  • 総ページ数: 928
  • 出版者: 東京医学社
• [備考] 東京医科大学細胞生理学分野
  • URL: https://tokyo-med-physiology.jimdofree.com/